单核细胞和巨噬细胞的免疫调节功能

单核细胞和巨噬细胞借抗原提呈过程协助T和B淋巴细胞相互作用,在免疫调节中起着中心的作用。巨噬细胞特别是它们的特殊化形式,朗格汉斯细胞和淋巴样的树突状细胞,不仅处理抗原而且还释放许多能改变淋巴细胞功能的细胞因子。免疫调节功能也包括单核细胞和巨噬细胞介导的抑制活性,诸如抑制淋巴细胞增殖和淋巴因子的产生。

抗原提呈

单核细胞谱系产生了多种多样的APC,它们涉及为免疫反应发展所需要的抗原处理过程。皮肤的朗格汉斯细胞、胸腺的指间细胞、脾脏的网状细胞和淋巴结的树突状细胞,它们在处理外源性抗原中都起作用。提呈外源性抗原给T细胞的过程需要识别巨噬细胞表面MHCⅡ类分子结合的抗原肽。这种结合发生在溶酶体内,当新合成的Ⅱ类MHC分子进入内体途径时,经过处理,然后以非共价键与原先被内吞的、降解的抗原肽产物结合,最后作为一个复合物被转递到细胞表面。绝大多数以Ⅰ类MHC分子提呈的抗原是正常细胞的(内源性)蛋白。这些蛋白被一种ATP依赖的、大蛋白水解复合体(蛋白体)所降解,产生的肽然后被转运到内质网中,在移动到细胞表面之前,它们与Ⅰ类MHC分子结合。

T淋巴细胞被单个核细胞以MHC分子提呈的抗原相互作用涉及细胞-细胞间的直接接触,而且该过程还受到巨噬细胞上与淋巴细胞上CD28相结合的共刺激分子,如B7分子相互作用而被进一步调节。T淋巴细胞的激活还可能被诸如IL- 1、IL- 2和TNF-α这类单核因子所促进,随后的T和B淋巴细胞,协同作用导致免疫球蛋白的产生。在某些组织(如肺)中的APC虽不具吞噬活性,但可通过胞饮作用内在化抗原。显然,这些细胞表面仍保留Fc和C3b受体,可同T淋巴细胞和抗原相互作用。巨噬细胞也能将处理过的抗原提呈给B细胞诱发体液反应。

树突状细胞(DC)

1973年Steinman和Cohn二位学者最早描述了DC,并认为它是一种具有独特外形的罕见细胞。所谓的DC是因其具有长的胞质突起和细胞内的内体结构而著称。现知除脑以外,所有的器官实际上均存在DC。

早先推测巨噬细胞是DC唯一谱系来源。DC表达高水平的MHCⅡ类分子,但也表达某些独特的膜分子,如CD1、CD83、P55和S- 100b。尽管DC有独特的膜表型,但最近应用细胞因子如GM- CSF和TNF-α刺激骨髓祖细胞生长的实验资料表明,粒细胞、巨噬细胞和DC都享有一个共同的谱系来源。

DC的体内功能是由于它们在体外能够刺激童贞T细胞增殖而被提出的。在混合淋巴细胞反应中,DC刺激的增殖反应要比未分离的白细胞强百倍。在刺激初级T细胞免疫反应上,DC看来也特别有效。一旦T细胞受到过刺激,它们对其他APC,如单核细胞或B细胞的刺激会相对较易地起反应。DC可能是唯一有能力刺激童贞T细胞和启动初级免疫反应的细胞。

DC的组织分布和抗原提呈功能给人提示,DC靠其对抗原的处理、组织移动和刺激童贞T淋巴细胞而启动免疫反应。在机体外周,DC摄取抗原后,经选择性移动进入淋巴组织的富含T淋巴细胞部位,在此将抗原提呈给适宜的T细胞。在皮肤里,朗格汉斯细胞就能提供这种DC的功能。朗格汉斯细胞比淋巴器官中的DC分化要差。然而,朗格汉斯细胞能分化成熟具有淋巴器官样免疫刺激功能的DC。朗格汉斯细胞的成熟显然取决于诸如IL- 1和GM- CSF这样的细胞因子。

DC具有非常突出的高效处理细胞外抗原的能力。在绝大部分情况下,被摄取的抗原肽是荷载在MHCⅡ类分子上。在某些情况下DC显然还有能力将抗原肽负载在MHCⅠ类分子上。尤其是不成熟DC,具有多种类型的抗原处理能力。DC摄取可溶性抗原是借其组成性的巨胞饮作用。巨胞饮作用是一种特殊类型的、依赖肌动蛋白的液相内吞作用。靠这种类型的处理方式,DC能在1个小时内内在化其本身一半体积的抗原。DC也具有受体介导的内吞作用,借此作用DC可以摄取浓度低至100倍的抗原,故此受体介导的内吞作用更加有效。

抗原- IgG复合物结合DC上的FcγRⅡ(CD32)后,相互作用被内在化就是受体介导的抗原摄取的一个例子。DC表达的FcγRⅠ则可介导内在化抗原- IgE复合物。DC看来也能够以受体介导的形式摄取非特异性的液体和抗原特异性结合免疫复合物之间的中间物。这个过程是由所谓的PRR介导的。最近已被描述的重循环的MMR显然就是承担介导该类型的识别。MMR使DC得以有效地内在化甘露糖化的蛋白。这些受体在功能上作为PRR是有用处的,因为在许多微生物的表面存在着甘露糖基化蛋白。

DC处理内吞体/溶酶体隔室里的内在化抗原。这种内在化的蛋白是经处理的并负载到新合成的MHCⅡ类分子上。这种MHC-肽复合物表达在DC的表面,而且可滞留在膜上达几天之久。一旦到达细胞的表面,这种MHC-肽复合物即可用作配体与抗原特异的T淋巴细胞发生结合。

当DC从外周血移动进入淋巴器官时,它们定居在外周淋巴器官的独立隔室里。DC显然要归巢到淋巴结和脾脏的特异性T细胞区。在这些专门化的区域,DC将抗原提呈给T淋巴细胞。第二种类型DC显然是定居在淋巴器官的B细胞区域。这些DC是专门为提呈天然的抗原作为免疫复合物给B细胞的,而且可在生发中心见到。因为它们的独特定位和专门化的功能,这些DC被称之为滤泡DC。

鉴于DC在免疫反应中起着中心调节作用。临床上已开始将DC作为佐剂用于免疫治疗。因为体内的DC能被可靠地分离并且具有体外生长的能力,这就为我们提供了将抗原负载在DC上,然后重新输回这种细胞给机体的机会。用这样的途径产生的抗肿瘤和抗病毒两种特异性免疫反应意义重大。

DC在免疫缺陷状态可能也起某种作用,并且为HIV的治疗提供一种有用的靶点。HIV- 1最近已被证实很容易进入不成熟DC。由于形成DC- T细胞的联合体,这种存在于细胞内的HIV- 1将变得愈加重要。HIV- 1引起DC和记忆T细胞产生融合,这种结果形成的异核体或合胞体是病毒复制和细胞死亡的场所。

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