乳腺癌含蒽环类方案辅助化疗的循证医学临床研究

NSABP B-15

目的 比较4个周期多柔比星联合环磷酰胺方案联合/不联合再诱导化疗及6个周期环磷酰胺、甲氨蝶呤联合氟尿嘧啶辅助治疗腋窝淋巴结阳性他莫昔芬耐药患者的疗效及安全性。

日期 1984-10~1988-10。

设计方法 AC组:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共4个疗程。AC-CMF组:多柔比星60mg/m2+环磷酰胺600mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共4个疗程。末次AC化疗后休息6个月后,给予环磷酰胺750mg/m2静脉滴注第1天+甲氨蝶呤40mg/m2静脉滴注第1、8天+氟尿嘧啶600mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共3个疗程。CMF组:环磷酰胺100mg/m2口服第1~14天+甲氨蝶呤40mg/m2静脉滴注第1、8天+氟尿嘧啶350mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共6个疗程。

入组情况 共随机入组2 318例患者,其中符合用药条件且有随访资料者2 194例,AC组734例,AC-CMF组728例,CMF组732例。

研究终点 DFS、DDFS、OS。

统计方法 寿命表法、log-rank检验、双侧显著性检验。

结果 随访3年结果发现,3组患者的DFS、DDFS或OS均无统计学差异(DFS:P = 0.5;DDFS:P = 0.5;OS:P = 0.8)。基于此结果可以认为,AC方案与CMF方案基本等效。然而AC方案的疗程时间仅63天,传统CMF方案达154天;CMF方案组患者就诊的次数是AC方案组患者的3倍;AC方案组患者的剂量密度为平均4天,而CMF方案组为84天;CMF方案组止吐药累计给药84天,而AC方案组为12天;两组秃发率差异未达到预期,AC方案组达92%,而CMF方案组的脱发率达71%,其中41%患者的脱发量超过50%。

结论 本试验研究结果显示,4个疗程AC方案辅助治疗腋窝淋巴结阳性他莫昔芬耐药患者具有优势。

文献出处 J Clin Oncol, 1990,8:1483-1496.

早期可手术乳腺癌患者的随机、III期、多中心临床研究

比较多柔比星/氟尿嘧啶/环磷酰胺与甲氨蝶呤/氟尿嘧啶/环磷酰胺辅助治疗早期可手术乳腺癌患者的随机、III期、多中心临床研究

目的 比较多柔比星/氟尿嘧啶/环磷酰胺与甲氨蝶呤/氟尿嘧啶/环磷酰胺辅助治疗早期可手术乳腺癌患者的有效性及安全性。

日期 1987-11~1991-12。

设计方法 CMF方案组:环磷酰胺600mg/m2+甲氨蝶呤60mg/m2静脉滴注第1天+氟尿嘧啶600mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共6个疗程。FAC方案组:氟尿嘧啶500mg/m2+多柔比星50mg/m2+环磷酰胺500mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共6个疗程。

入组情况 共入组985例(T1~3N0~2M0,I~IIIA期,UICC分期)18~72岁的早期乳腺癌患者。

研究终点 主要研究终点为5年DFS,次要研究终点为5年OS及安全性。

统计方法 双侧显著性检验、log-rank检验、Cox风险回归模型。

结果 FAC方案组及CMF方案组的相对剂量强度分别为计划剂量的87%及85%。未调整的生存率显示倾向FAC方案的趋势,但差异未达到统计学意义(OS:P = 0.18;DFS:P=0.056)。在淋巴结阴性亚组患者中,FAC方案组的DFS及OS明显优于对照组(DFS:P=0.041;OS:P = 0.034);但在淋巴结阳性亚组中并未发现FAC方案的获益,可能与研究入组淋巴结≥4个患者在FAC方案组中比例较高有关。经调整淋巴结阳性情况、肿瘤大小及治疗中心不同等因素后的相对复发及死亡风险均在FAC方案组中较低(DFS:RR = 1.2,P=0.03;OS:RR = 1.3,P = 0.05),这与淋巴结亚组所得结论一致。两组方案的毒性相对较轻,均未发生相关死亡事件。FAC方案组患者脱发、呕吐、黏膜炎及心脏毒性发生率较高;CMF方案组患者结膜炎和体重增加发生率较高。

结论 在早期乳腺癌患者改善生存方面,应用FAC方案显著优于CMF方案,尤其是淋巴结阴性的患者治疗获益更为明显。尽管FAC方案的心脏毒性较CMF方案常见,但处于可控及可接受水平。

文献出处 Ann Oncol, 2003,14(6):833-842.

NCICC-MA5

目的 比较环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶与环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶辅助治疗绝经前腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的有效性及安全性。

日期 1989-12~1993-07。

设计方法 CMF组:环磷酰胺100mg/m2口服第1~14天+甲氨蝶呤40mg/m2静脉滴注第1、8天+氟尿嘧啶600mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共6个疗程。CEF组:环磷酰胺500mg/m2口服第1~14天+表柔比星60mg/m2静脉滴注第1、8天+氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共6个疗程。

入组情况 共入组710例绝经前腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者,CMF组359例,CEF组351例。

研究终点 主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS及安全性。

统计方法 双侧显著性检验、log-rank检验、分层Wilcoxon检验。

结果 随访5年结果显示,CEF组的5年RFS为63%,CMF组为53%;(P = 0.009); CEF组的5年OS为77%,CMF组为70%(P = 0.03)。随访10年结果显示,CEF组的10年RFS为52%,CMF组为45%(HR = 1.31;分层log-rank,P = 0.007)。CEF组的10年OS为62%,CMF组为58%(HR = 1.18;分层log-rank,P = 0.085)。与CMF组相比,CEF组中有5例患者发生急性白血病,充血性心力衰竭的比例略高(1.1%对比3%)。

结论 辅助化疗CEF方案与CMF方案相比可显著改善腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者生存。

文献出处 J Clin Oncol, 2005,23(22):5166-5170.

表柔比星联合环磷酰胺辅助治疗腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌

比较两种剂量水平的表柔比星联合环磷酰胺辅助治疗腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的多中心、随机、III期临床研究

目的 比较高剂量表柔比星联合环磷酰胺(HEC)或中等剂量表柔比星联合环磷酰胺(EC)与传统环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶(CMF)辅助治疗腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌的疗效及安全性。

日期 1988-03~1996-12。

设计方法 CMF组:环磷酰胺100mg/m2口服第1~14天+甲氨蝶呤40mg/m2静脉滴注第1、8天+氟尿嘧啶600mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共6个疗程。EC组:表柔比星60mg/m2+环磷酰胺500mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共8个疗程。HEC组:表柔比星100mg/m2+环磷酰胺830mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共8个疗程。

入组情况 共入组840例腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者,其中CMF组255例,EC组267例,HEC组255例。

研究终点 主要研究终点为HEC组与CMF组的5年无事件生存率(EFS)比较,次要研究终点为EC组与HEC组的5年EFS、5年OS及安全性。

统计方法 双侧显著性检验、log-rank检验、卡方检验、Kruskal-Wallis检验等。

结果 中位随访4年发现,HEC组及CMF组的生存无差异(EFS:HR = 0.96,95% CI= 0.70~1.31,P = 0.80; DDFS: HR = 0.97,95% CI= 0.70~1.34,P = 0.87; OS:HR = 0.97,95% CI= 0.65~1.44,P = 0.87)。HEC组与EC组相比可显著改善生存(EFS:HR = 0.73,95% CI= 0.54~0.99,P = 0.04; DDFS: HR = 0.75,95% CI = 0.55~1.02,P=0.06; OS:HR=0.69,95% CI= 0.47~1.00;P = 0.05)。EC组和HEC组分别有1例及3例充血性心力衰竭。HEC组报道1例急性粒细胞淋巴瘤。

结论 研究并未显示含高剂量蒽环类方案辅助治疗淋巴结阳性的早期乳腺癌疗效优于传统CMF方案,而蒽环类存在剂量-效应关系。

文献出处 J Clin Oncol, 2001,19(12):3103-3110.

FASG 01

目的 探索环磷酰胺/表柔比星/氟尿嘧啶方案辅助治疗绝经前、腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者的最佳剂量强度、密度及安全性。

日期 1986-07~1990-07。

设计方法 6FEC50组:环磷酰胺500mg/m2+表柔比星50mg/m2+氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共6个疗程。3FEC50组:环磷酰胺500mg/m2+表柔比星50mg/m2+氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共3个疗程。3FEC75组:环磷酰胺500mg/m2+表柔比星75mg/m2+氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共3个疗程。所有患者在第3个疗程化疗后接受胸壁放疗。

入组情况 共入组621例绝经前或年龄<50岁的早期乳腺癌患者。

研究终点 研究终点为10年OS及DFS。

统计方法 双侧显著性检验、Kaplan-Meier法、log-rank检验及卡方检验等。

结果 中位随访131个月发现,3组不同剂量及强度组的10年DFS分别为53.4%、42.5%及43.6(P = 0.05)。配对检验显示,6FEC50组疗效显著优于3FEC50组(P = 0.02)及3FEC75组(P = 0.05)。6FEC50组的10年OS为64.3%,3FEC50组为56.6%,3FEC75组为59.7%(P = 0.25)。6FEC50组有效性优于3FEC50组(P = 0.10)。Cox回归分析显示,6FEC50组的OS显著优于3FEC50组(P = 0.046)。研究未观察到3~4度严重感染、急性心脏毒性或不良反应导致的死亡事件。仅有5例患者发生延迟性心功能减退,3例患者发生急性粒细胞白血病。

结论 长期随访发现,6FEC50方案与3FEC50或3FEC75方案相比显著改善绝经前、腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者的DFS及OS。

文献出处 J Clin Oncol, 2003,21(2):298-305.

比较序贯或不序贯无交叉耐药化疗方案

比较序贯或不序贯无交叉耐药化疗方案辅助治疗早期乳腺癌患者的III期、随机、前瞻性临床研究。

目的 比较FAC方案6个疗程后序贯或不序贯4个疗程无交叉耐药的甲氨蝶呤联合长春碱方案的疗效及安全性。

日期 1986~1994年。

设计方法 根据月经情况、疾病分期、淋巴结转移情况、放疗情况及激素受体表达情况进行分层并随机分组。第一组:年龄<50岁或≥50岁但ER阴性或不详的患者随机入组以下两个方案。FAC组:环磷酰胺500mg/m2静脉滴注第1天+多柔比星60mg/m2持续静脉滴注72小时第1~3天+氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注第1、8天,每21天或28天为1个疗程,共6个疗程。FAC-MV组:环磷酰胺500mg/m2静脉滴注第1天+多柔比星60mg/m2持续静脉滴注第1~3天+氟尿嘧啶500mg/m2静脉滴注第1、8天,每21天或28天为1个疗程,共6个疗程;序贯长春碱1.7mg/m2持续静脉滴注第1~5天+甲氨蝶呤75mg/m2静脉滴注第1天(甲氨蝶呤使用后24小时亚叶酸钙解救8mg/m2,每6小时口服1次,共8次),每21天或28天为1个疗程,共4个疗程。第二组患者:年龄≥50岁且ER阳性患者随机入组以下两个方案。他莫昔芬组:他莫昔芬,10mg口服每天2次,共5年。FAC-MV组:方案同第一组的FAC-MV组。

入组情况 本研究共入组791例患者,2例患者因IV期乳腺癌而出组,故符合研究条件的为789例II期或可手术的III期或具有高危因素的I期乳腺癌患者。

研究终点 DFS及OS。

统计方法 ITT分析、双侧显著性检验。

结果 中位随访10年结果显示,第一组接受两种不同化疗方案患者的DFS和OS均无显著差异。FAC组和FAC-MV组患者的5年DFS分别为70%和76%(P = 0.26)。两组的OS也无显著差异,分别为84%和83%。FAC-MV组中ER阳性患者的DFS也没有明显改善。在第二组患者中,他莫昔芬与FAC-MV化疗相比,可延长患者DFS,但未达到统计学差异(78%对比66%,P = 0.28);他莫昔芬也可延长患者OS,但未达到统计学差异(85%对比74%,P = 0.86)。

结论 经过长期随访发现,6个疗程FAC方案后序贯4个疗程MV方案并不能改善乳腺癌患者的生存。

文献出处 Cancer, 2003,97(11):2716-2723.

NSABP B-22

目的 比较多柔比星联合剂量密集型环磷酰胺方案中维持或增加环磷酰胺总剂量辅助治疗腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌患者的疗效与安全性。

日期 1989-07~1991-05。

设计方法 对照组(AC)组:环磷酰胺600mg/m2+多柔比星60mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共4个疗程。强化型AC组:环磷酰胺1 200mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共2个疗程+多柔比星60mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共4个疗程(其中环磷酰胺总剂量不变)。强化密集型AC组:环磷酰胺1 200mg/m2+多柔比星60mg/m2静脉滴注第1天,每21天为1个疗程,共4个疗程(其中环磷酰胺总剂量为对照组的2倍)。

入组情况 共入组2 305例腋窝淋巴结阳性的早期乳腺癌患者。

研究终点 DFS及OS。

统计方法 ITT分析、双侧显著性检验、寿命表法等。

结果 中位随访5年结果显示,各方案组的DFS及OS均无显著差异(DFS:P = 0.30;OS:P = 0.95)。AC组的5年DFS为62%,强化型AC组为60%(P = 0.43),强化密集型AC组为64%(P = 0.59)。AC组的5年OS为78%,强化型AC组为77%(P = 0.86),强化密集型AC组为77%(P = 0.82)。强化型AC组及强化密集型AC组中的4度不良反应比例明显比AC组高。因此,环磷酰胺各疗程剂量密度与剂量强度的改变无法转化成生存获益。

结论 环磷酰胺各疗程剂量密度与剂量强度的改变无法显著改善DFS或OS。因此,强度密集型环磷酰胺不适用于早期乳腺癌的辅助AC方案。

文献出处 J Clin Oncol, 1997,15(5):1858-1869.

CALGB 8541

目的 剂量及周期密集型化疗方案辅助治疗腋窝淋巴结阳性II期乳腺癌患者的疗效及安全性。

日期 1985-01。

设计方法 第一组:环磷酰胺600mg/m2静脉滴注第1天+多柔比星60mg/m2静脉滴注第1天+氟尿嘧啶600mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共4个疗程。第二组:环磷酰胺400mg/m2静脉滴注第1天+多柔比星40mg/m2静脉滴注第1天+氟尿嘧啶400mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共6个疗程。第三组:环磷酰胺300mg/m2静脉滴注第1天+多柔比星30mg/m2静脉滴注第1天+氟尿嘧啶300mg/m2静脉滴注第1、8天,每28天为1个疗程,共4个疗程。

入组情况 共入组1 572例腋窝淋巴结阳性的II期乳腺癌患者,其中第一组513例,第二组507例,第三组509例。

研究终点 主要研究终点为第一组及第三组的DFS比较,次要研究终点为OS及安全性。

统计方法 ITT分析、双侧显著性检验。

结果 中位随访3.4年发现,与接受低剂量强度化疗组患者相比,接受中、高剂量强度化疗患者的DFS及OS均显著延长(DFS:P < 0.;OS:P = 0.004)。然而,中剂量强度组与高剂量强度组间的生存差异无统计学意义。此结果提示,疗效可能与剂量应答效应或剂量强度的阈值有关。

结论 辅助化疗应保持一定剂量强度以达到更好的疗效,不应随意降低用药剂量强度。

文献出处 N Engl J Med, 1994,330(18):1253-1259.

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