外用糖皮质激素(GC)

外用糖皮质激素(glucocorticoids,GC)作为治疗皮肤病主要的化学药物,已沿用50多年。GS内用或外用对很多皮肤病都有效,而外用可减少系统的不良反应,但其疗效与不良反应之比是与其强度和经皮吸收相关。

GC化学结构

GC基本骨架是由21个碳原子组成,共有一个核心,为环戊烷与多氢菲,由以下结构式中D环为环戊烷,及饱和的菲(式中A、B、C)组成。在C10,13上各有—个甲基(—CH3),在C17上有还原型酮醇基侧链(—CO—CH20H),在C3,11各有一个酮基(=O)。可的松(cortisone)结构式见图:

可的松(cortisone)结构式

构效关系

羰基组的还原作用(carbonyl group reduction):可的松外用无活性,是由于它在皮肤上C11位的酮基变成羟基的转换率很低,而只有C11位为羟基成为氢化可的松(hydrocortisone)时才能有效。

卤化作用(halogenation):卤化作用以及在C1和C2之间加双键,均能增加抗炎效价,例如氢化可的松C1、C2之间加双键成为泼尼松龙(prednisolone),其抗炎效价增加4-5倍。又例如,在氢化可的松的第9位C原子上加1个F原子,则成为9氟氢化可的松,其抗炎效价比氢化可的松增加10倍。

酯化作用(esterification):Anigbogu( 2000)为使GC能渗入角质层,达到生效的浓度,要增加GC的嗜脂性,从而改变其油/水分配系数,如在氢化可的松C17α:羟基位加上丁酸,经过酯化成为氢化可的松丁酸酯,则其抗炎效能比其母体高10倍。

甲基化作用(methylaUon):为了进一步增加抗炎效价又消除水盐代谢的不良反应,进行甲基化的组装,如倍他米松的结构式上C16β位有甲基(-CH3),在C位有氟原子(-F),为更增加其抗炎效价又在C21位加一个氯原子(-CI),为了增加其穿透性,在C17α位的羟基改为丙酸,此结构即为丙酸氯倍他索,使之成为超强糖皮质激素之一。

倍他米松和丙酸氯倍他索结构图

缩酮(醛)作用(addition acetonide):在C16、C17位加入缩酮(醛)化物,则可掩盖极性基团免受周围的化学反应而失活,同时增加糖皮质激素的疏水性,增加其透入角质层的量,从而增加其抗炎作用。如已知曲安西龙(triamicinolone)口服有效,但外用无效。在C16、C17位加入缩丙酮,则不仅增加其抗炎效价,而且也延长了它的作用时间。

曲安西龙和曲安奈德结构图

基质的选择

改变构效关系,提高其本身的抗炎效能之后,基质的选择也是增加疗效的重要因素之一。理想的基质应该能携带GC到达真皮,而又防止其很快进入体内,所选择的基质除了无异味、无刺激、不染色之外,还要注意:

  1. 药物在基质中的溶解性能迅速释放主药,但要注意不能因为溶解而失去药物原有的特性。
  2. 基质水化角质层的能力强,药物在基质中稳定性好。
  3. 有良好的闭塞作用,能阻止汗液蒸发,增加角质层的水合程度,起到膨胀剂的作用,使角质层之间产生渠道,在水化的角质层中,极性分子通过水相扩散。因此,油脂、烃类作基质,因其封闭性最好。

药理作用

抗炎作用:为非特异性。对各种(物理、化学、生物和免疫)原因引起的炎症以及炎症的不同阶段均有抑制作用。

免疫抑制作用:它抑制免疫反应始动阶段中巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。干扰淋巴细胞的识别并阻断淋巴细胞的增殖,迅速减少血中的淋巴细胞。干扰体液免疫,减少抗体的生成。消除免疫反应引起的炎症反应。减少抗体依赖细胞中的细胞毒性。减少自然杀伤细胞(NK)活性。

抗增殖作用:它抑制结缔组织中成纤维细胞的增殖,抑制胶原的合成。抑制RNA转录,因此降低DNA的合成速率,抑制有丝分裂,降低细胞分裂速度,也影响DNA的修复,结果造成表皮变薄,细胞小于正常。

血管收缩作用:其作用机制尚未确立,可能是由于它的抗炎作用,常用其血管收缩的作用来评价GC的抗炎效价,即血管收缩试验(vasoconscructive test)。

经皮吸收:外用GC之后穿人角质层吸收到表皮,其效能和不良反应直接与其穿透作用相关,其吸收率受皮肤的状态、GC的化学结构和基质的配方等因素的影响。所有GC外用之后,都在—定的程度上进人血液循环,长期外用,其吸收作用足可引起肾上腺的抑制作用。但对正常皮肤则吸收的很少。在前臂外用氢化可的松大约渗透1%,其他GC的吸收都不超过氢化可的松。其疗效的增加不取决于吸收的多少,而取决于GC的抗炎强度。因此,外用的GC中仅有1%的治疗作用,约有99%的GC被擦掉、洗掉或随角质层脱落而消除。

代谢作用:倍他米松17和21戊酸酯外用可被肝和皮肤酯酶所水解,而17酯对这两个酶有抵抗,而21酯则很快被水解,17酯对酶的抵抗可导致其储存作用。这可以解释倍他米松17戊酸酯比21酯的GC的作用更强。由于储存得好,因此其作用的时间更长。通过穿透作用的研究发现地索奈德(desonide)在皮肤上的生物转换作用,人体后在肝中很快被代谢,产生5种代谢产物,其中有两个与GCs受体结合。

糖皮质激素的种类及抗炎效价的等级:

外用糖皮质激素抗炎效价等级表(无基质的影响)
级别 药名 商品名 浓度(%) 血管收缩倍数 ED50(μg) 需量浓度(%)
超强Ⅰ 丙酸卤倍他索(halobetasol propionate) Utravate 0.05   1.45  
卤米松(halometasone monohydric) Sicorten 0.05      
甲波尼龙醋丙酯(methylprednisolone acepionate) Advantan 0.05      
双醋二氟松(diflorasone diacetate) Psorcon 0.05 1600-1900   0.0015
丙酸氟倍他索(clobetasol propionate) Dermovate 0.05 1869 17.2 0.0018
倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate) Deprolene 0.05 1660    
最强Ⅱ 丙酸氟替卡松(fluticasone propionate) Cutivate 0.05 945    
醋酸氟轻松(fluocinonide) Lidex 0.05 600    
强Ⅲ 倍他米松17戊酸酯(betamethasone valerae) Valison 0.1 360    
氯氟舒松(halcinonide) Adcorten 0.1 360    
莫米松糠酸酯(mometasone fuioate) Elocon 0.1 865治疗指数    
地索奈德(desonide) DesOwen 0.05 360    
中Ⅳ 曲安奈德(triamcinulone acetunide) Kenalog 0.1 75    
  氢化可的松丁酯(hydrocortisune butyrate) Locoid 0.1 50 0.005  
  醋酸地塞米松(dexamethasone acetate)   0.04 43    
  醋酸氢化可的松(hydrocortiSone acetate)   1 <0.1    
注:参考国外一些报道制成(Comell et al. 1987),主要挑选国内已知的产品作介绍。

GC受基质影响的抗炎强度等级表

注:C=霜,O=软膏,G=凝胶,L=洗剂,S=溶液。
注解:此表的排列等级是代表GC的药效强弱,第1级为超强,第2级为最强,第3级为很强,第4级为中强,第5级为中,第6级为弱,第7级为最弱。GC的药效等级是受其基质的影响,如加强基质的倍他米松二丙酸酯排在超强的第1位,在相同的浓度,不同的基质中叉排在第2位,其基质是洗剂时(经皮吸收少)则排在第5位。

适应证

首选适应证:慢性单纯性苔藓,扁平苔藓,特应性皮炎,结节性痒疹,虫咬皮炎,环状肉芽肿,发汗不良性手部皮炎,接触性皮炎,慢性盘状红斑性狼疮,瘙痒症,皮肤淋巴细胞浸润症。

GC应与其他外用药联合的适应证:斑块状银屑病,脂溢性皮炎,白癜风,斑秃,硬斑病,皮肤淀粉样变,硬化性萎缩性苔藓,肥厚性瘢痕,类脂质渐进性坏死,项部瘢痕性痤疮。

禁忌证

  1. 对GC及其基质过敏者。
  2. 溃疡及细菌、真菌、分枝杆菌、病毒感染者。
  3. 妊娠期只对胎儿利大于弊时可用。
  4. 授乳期不用于乳头和乳房。

不良反应

  1. 表皮和真皮变薄及萎缩纹。
  2. 皮肤干燥。
  3. 毛细血管扩张、潮红与紫癜。
  4. 酒渣样皮炎、口周皮炎、毛囊炎及其他细菌和真菌的感染。
  5. 粟丘疹及胶样粟丘疹。
  6. 痤疮及多毛症。
  7. 涂于眼周可引起眼压增高、青光眼和白内障。
  8. 外用药的成瘾性。
  9. 变应性接触皮炎。

外用GC的种类繁多,发生过敏反应日渐增多,用GC治疗皮肤病的适应证后无效,反而突然加重时或久治无效时,则要考虑对患者所用的某种GC有过敏反应。为了找出致敏的GC,一般用该GC的纯粉以乙醇作基质以1%的浓度进行斑贴试验,48、72、96小时判断结果,6至7天再判读更重要,因为GC在一周内有抗炎作用而抑制其反应。如果患者外用多种GC时,以氢化可的松为母体经卤族化、酯化、缩酮化后的每一种GC结构式的不同分成4组:

第一组为氢化可的松型,在其结构式上的20、21位的碳链上无替代物,在碳17或21位连有短链(代表药有氢化可的松、醋酸氢化可的松、醋酸甲基泼尼松龙、泼尼松龙、醋酸泼尼松龙等)。

第二组为曲安奈德型,此型在其结构式的碳16、17位上连接缩酮(-cis-ketol)或二醇(-diol),代表药有安西奈德(amcinonide)、布地奈德(budesonide)、地缩奈德(desonide)、醋酸氟轻松(fluocinonide)、哈西奈德(hacinonide)等。

第三组为倍他米松型,此型结构式的碳16位连接一甲基,其代表药有倍他米松(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)及这两药的磷酸钠。

第四组为氢化可的松丁酯及氯倍他松丁酯型( hydrocortisone and clobetasone butyrate type),此型结构式的碳17位和(或)21位连接一长链,或在碳16位连接甲基。其代表药有倍他米松二丙酸酯(betamethasone dipropionate)、倍他米松17戊酸酯(betamethasone 17 valerate)、丙酸氯倍他索(clobetasol 17 propionate)、氢化可的松丁酯等。

有作者根据上述结构式相似的GC分成一组,从中找出—个代表的GC作为标准的过敏原,如硫氢可的松(作为第一组的测试抗原),布地奈德(第二组的测试抗原).氢化可的松丁酯(第四组的测试抗原)对患者进行斑贴试验,这三组抗原可测出绝大多数对GC过敏的患者。

临床的合理应用

GC的使用浓度:高浓度时单位面积吸收的药量增多,但两者并非平行关系,实验证明,GC超过一定浓度,其效能并不因浓度增加而增加,其部分原因可能是只有一定的GC通过角质层屏障。因此经过批准的各种GC外用药从制药厂生产出来时,其浓度是经过药效学及临床治疗观察所定的。

用药的次数:根据快速耐受性的发生,间断用药比连续好,一般每天外用1-2次即可。

用药的最佳时间:Pershing等提出GC外用发生最大效力是在午夜,这与内源cortisol的最低水平在午夜相一致。外用GC于皮肤表面进入皮肤最大量是在2小时之内,但是发生最明显的血管收缩作用(即抗炎作用)是在6小时之后。因此外用最佳时间是在晚上。

联合用药:为了减少GC致萎缩纹的发生,应同时配合维A酸类药,此药能增加胶原的合成。现已证实,此药拮抗GC的致皮肤萎缩,但又不影响其抗炎效能。

不同部位个性化用药:不同部位的皮肤对GC的吸收力不同,Nuutinen等用氢化可的松进行经皮吸收试验,比较不同部位对GC的吸收比,发现各个部位的皮肤吸收水平是不同的。因此,对不同部位用药,要注意GC强度、浓度和用药的时间等。

用氢化可的松在不同部位吸收水平的比较
部位 吸收水平
前臂 1
0.1
踝关节 0.4
0.8
1.7
头皮 3
腋下 3.6
前额 6
阴囊 42

间歇冲击疗法(intermittent pulse):Katz提出外用超强GC 2次/日,共2~3周,直到皮损消退85%以上,则每周周末连续3次,每次间隔12小时。此法可避免耐药及反跳。此法适合用于斑块状银屑病、扁平苔藓、结节性痒疹及慢性顽固性皮炎。

轮换疗法(rotaUonal therapy):Weinstein等提出先外用超强和强效GC,一周后改用其他等级的GC。此法可以避免“快速耐受性”,即单纯外用GC,30小时内可抑制表皮有丝分裂和DNA的合成。如果重复使用,在数日内继之以DNA反跳性增加,超过对照水平,此即“快速免疫”(tachyphylaxis),也称快速耐受性。为了避免超强或强效GC的致萎缩等不良反应,也可在涂用超强GC 一旦生效,则立即改换非氟化的GC,如1%氢化可的松乳膏。

封包疗法:Mckenzie等用血管收缩试验证明,外用GC同时加封包,可使疗效增加10倍,由于封包可使药与皮肤表面密切接触,又可使表皮浸软,增加皮肤的水合作用,从而增强疗效。具体做法为,外用GC或其混合物后用薄的塑料薄膜覆盖,并用敷料包紧,每晚1次,一般只限于掌跖部位或小面积的顽固性斑块性损害。

皮损内注射:对增生性皮损,如瘢痕疙瘩、结节性痒疹,外用药疗效不佳时,可用曲安萘德(10 mg/mL)或复方倍他米松二丙酸酯(1 mL)加等量的利多可因进行皮损内注射,对面积较大者可作多点注射,每点0.1 mL,注射进针角度要小,使药物尽量停留在皮损内发挥作用。

与其他药物联合或混合能增加其特殊的疗效:市售的有复方咪康唑乳膏(丙酸氯倍他索加咪康唑),派瑞松(曲安奈德加益康唑)等。它们发挥各自的特殊效能,既能控制细菌或真菌的感染,又能控制其炎症。Hecker等研究证明,他扎罗汀(tazarotene)与17种GC(包括艾洛松、醋酸氟轻松、倍他米松二丙酸酯、丙酸氯倍他索、双醋二氟松、丙酸卤倍他索)混合后,两者彼此不影响各自的化学性,相容性强,而且其疗效有互补和协同作用。

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