BMD降低的病因诊断依据

骨量减少又称低骨量(osteopenia),系指骨量(bone mass)降低,BMC(或BMD)下降范围在峰值骨量平均值(30~40岁)的1~2.5标准差之间。故骨量减少是骨质疏松发展过程中的一个阶段,骨量减少患者不伴临床表现,更无骨痛、骨骼畸形或骨折。骨量减少(或骨质疏松)的诊断可参考下图进行。

 BMD降低的病因诊断

BMD降低的病因诊断

注:骨生化标志物是指除血钙、血磷和PTH以外能反映骨代谢转换率水平的生化指标,主要包括骨形成指标和骨吸收指标两类。治疗无效是指通过二磷酸盐的治疗后,BMD无正常升高反应或显著低于正常的情况。测量因素主要指不同DXA仪器测定结果的相互换算与造成假性BMD升高或降低的情况。

骨密度降低分为代谢性降低和破坏性降低两类

骨密度降低分为代谢性BMD降低和破坏性BMD降低两种,前者属全身性改变,主要包括骨质疏松(osteoporosis,OP)和骨质软化;后者为局部性表现,其主要原因为骨质破坏(如肿瘤、血管瘤、囊肿、血肿)或骨组织炎症(坏死/纤维化)。因此,像发热、腹痛、血糖降低或磁共振扫描(MRI)信号强弱一样,BMD降低、骨质疏松、骨质软化、骨质破坏或骨质炎症均不是具体的疾病,虽然80%以上的全身性BMD降低是由原发性骨质疏松(primary osteoporosis,POP)引起的,但BMD降低亦可见于许多其他疾病或疾病的某个阶段。因而,BMD降低(low BMD)是一种临床表象,不等于诊断中的低骨量(osteopenia)。

骨质疏松和骨质软化症引起BMD降低

非内分泌代谢疾病

BMD降低几乎分布于所有的临床学科,如妇产科中的绝经、长期使用避孕药,外科中的慢性胰腺炎、器官移植后、制动,传染科中的AIDS、传染性肝炎、结核病,儿科中的营养不良、生长发育障碍,职业病中的航天病、肺尘埃沉着症;老年科中的高龄、多器官功能衰竭,神经科中的脑瘫、截瘫、偏瘫、肌营养不良,精神科中的老年性痴呆、抑郁症,等等;从内科角度看,BMD降低几乎见于所有的内科专科,如浸润性疾病中的肉芽肿性病变、血色病、Wilson病,血液病中的浆细胞病、白血病、淋巴瘤、镰状红细胞贫血,风湿免疫性疾病中的系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿、皮肌炎,重症疾病中的长期卧床、长期静脉营养支持,肝脏疾病中的肝硬化、慢性吸收不良综合征,肾脏疾病中的慢性肾衰竭、肾小管酸中毒、Fanconi综合征,呼吸系统疾病中的肺心病、支气管哮喘,肿瘤疾病中的溶骨性骨肿瘤、血细胞肿瘤、肿瘤性高钙血症等。

内分泌代谢疾病

BMD降低更是常见的表现,几乎分布于所有的内分泌代谢系统,如下丘脑-垂体疾病中的神经性厌食、腺垂体功能减退症、泌乳素瘤、低促性腺激素性性腺功能减退症,甲状腺疾病中的甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症,甲状旁腺疾病中的甲状旁腺功能亢进症(简称甲旁亢)、甲状旁腺功能减退症(简称甲旁减),肾上腺皮质疾病中的Cushing综合征、肾上腺皮质功能减退症,性腺疾病中的闭经-溢乳综合征、性腺发育不全症,胃肠胰内分泌疾病中的胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤、生长抑素瘤、类癌综合征,糖尿病中的1型糖尿病、晚期2型糖尿病、糖尿病肾病,水盐代谢性疾病中的慢性代谢性酸中毒、低钠血症、低镁血症,蛋白质与维生素代谢病中的蛋白质-热能营养不良症、维生素D缺乏症,等等。

代谢性骨病

BMD降低存在于所有的骨病类型,如甲状旁腺与维生素D相关性骨病、体质性骨病(constitutional bone disease)、酶突变性骨病、细胞因子相关性骨病、骨软骨发育不良症、骨溶解症等。此外,抗肿瘤药物(烷化剂、细胞毒剂、有丝分裂抑制剂)、糖皮质激素类药物、T3/T4、LHRH激动剂/ GnRH拮抗剂、抗惊厥药、免疫抑制剂、抗精神病药及氟盐、铝盐、枸橼酸盐、中性磷酸盐制剂等亦常引起骨丢失。

由于引起BMD降低的病因复杂,疾病繁多,临床工作者往往在其病因诊断上无从下手,BMD降低的病因诊断还存在许多盲区,其水平亟待提高。面对BMD降低的患者,有的医师很少关注病因诊断,致使不少的继发性骨质疏松(secondary osteoporosis,SOP)与非骨质疏松性BMD降低的患者被误诊为POP。虽然临床表现和影像检查可为骨质疏松提供有力依据,但一般已非早期。目前,尚未见有关专门论述BMD降低病因鉴别的资料,我们根据2万例BMD测量、2万骨生化指标测定和2个大型BMD研究结果,结合长期积累的经验,将BMD降低分为BMD降低伴血钙升高、BMD降低伴血磷升高或降低、BMD降低伴骨生化指标升高和仅有BMD降低4种类型,并就提高BMD的测定与诊断质量等问题分析如下。

过度溶骨导致BMD降低并伴血钙升高

原发性骨质疏松不伴血钙升高。一旦患者的血钙(早期为游离钙)升高就可以否定原发性骨质疏松诊断。另一方面,许多原发性甲旁亢和其他原因引起的老年性骨质疏松早期可能仅表现为BMD降低,容易误诊为原发性骨质疏松。BMD降低伴血钙(尤其是游离钙)升高有两种可能:一是原位的或骨转移的癌细胞自主溶骨(如多发性骨髓瘤细胞或进入骨组织的一般癌细胞),但是,如无OAF作用,通过这种途径导致血钙升高的可能性较小;二是由于非甲状旁腺肿瘤(如肺腺癌、乳腺癌、多发性骨髓瘤、淋巴瘤或头颈部肿瘤等)分泌一种或多种OAF或PTHrP所致,其临床特点是:

  1. 血钙多为显著升高,但去除肿瘤后血钙正常,如复发又再次升高;
  2. 血PTH被抑制(假性甲旁亢例外),血磷正常或轻度减低;
  3. 二磷酸盐(bisphosphonate)类药物治疗虽可使血钙降低,但不能有效提高BMD。

只要血钙升高就应寻找肿瘤病灶。对于甲状旁腺肿瘤(或增生)来说,一般可作甲状腺区B超、甲状旁腺CT/MRI检查,如仍为阴性,则作甲状旁腺MIBI扫描。对于非甲状旁腺肿瘤来说,可根据具体情况选择CT、PET-CT、MRI、核素扫描或其他必要的肿瘤定位检查,并同时检测PTH、PTHrP或其他破骨细胞活化因子(OAF),如受体结合核因子κB受体活化因子配体(receptor activator of NF-κB ligand,RANKL)。虽然原发性甲旁亢与肿瘤性高钙血症的血钙和骨生化指标均明显升高,血磷均显著降低,但前者的PTH升高而后者的PTH降低。

低血磷性骨质软化症引起BMD降低并伴血磷降低

患者在经过长期的中性磷酸盐治疗后,往往伴有明显的软组织钙化,使BMD呈假性升高。一个细心的临床医师可能发现,各部位的BMD降低并不一致,或在低密度的X线片中出现高密度影,这往往是合并骨硬化的强烈信号;此时无论用BMD判断病情变化或评价治疗疗效均失去意义。肾脏疾病引起的继发性甲旁亢者的特点是血PTH和骨生化标志物升高,而血钙正常。如患者出现血钙升高,即提示增生的甲状旁腺已经具有PTH分泌的自主性,应诊断为三发性甲旁亢(tertiary hyperparathyroidism)。

BMD降低伴血磷增高提示终末期肾病

慢性肾病引起的继发性甲旁亢因PTH升高,骨吸收与新骨形成增加和骨纤维组织增生而导致多脏器转移性钙化与心血管病变,更严重病例则可有Sagliker综合征(面容丑陋、短肢畸形,腭骨与颌骨前突,软组织肿胀,牙齿与牙床异常等)或钙化性尿毒症性动脉病变(calcific uremic arteriolopathy)表现,后者常见于长期透析治疗或肾移植后患者,偶见于原发性甲亢、维生素D中毒、乳-碱综合征、特发性新生儿高钙血症和肿瘤性高钙血症者。

骨生化指标评价骨代谢转换率

一般需要间隔6个月至1年,BMD才有可测性变化,故病情监测和疗效评价必须依赖于能及时反映骨代谢转换率瞬时变化的骨代谢生化指标测定。原发甲旁亢、继发甲旁亢肿瘤高钙血症、一般代谢性骨病和多发性骨纤维结构不良症(polyostotic fibrous dysplasia,POFD,McCune-Albright综合征)的骨生化指标变化见下表。肿瘤所致高钙血症的病因有3种可能,血钙升高与肿瘤细胞分泌PTHrP/ OAF,或肿瘤直接溶骨有关,有时也与化疗引起的细胞毒作用有关。

五类常见代谢性骨病的鉴别要点

五类常见代谢性骨病的鉴别要点

注:↑表示升高;↑↑表示明显升高;↓表示下降;↓↓表示明显下降;POFD:polyostotic fibrous dysplasia,多发性骨纤维结构不良症,McCune-Albright综合征。

骨形成指标有血清总碱性磷酸酶/骨源性碱性磷酸酶/Ⅰ型前胶原N-末端前肽/护骨素/骨钙素,骨吸收指标有尿钙/尿吡啶酚/脱氧吡啶酚/抗酒石酸酸性磷酸酶/Ⅰ型胶原交联N-末端顶端肽/骨Ⅰ型胶原交联C-末端顶端肽。但是,传统的骨代谢生化指标很多,而且大多数指标的敏感性差(尤其是在检测低值时),特异性低。从37个指标中筛选出较优骨生化指标B-ALP、OC、OPG、NTX、CTX和DPD,并从骨基质金属蛋白酶(MMP)-基质金属蛋白酶抑制因子(TIMP)系统中筛选出MMP-2。MMP-2能反映骨代谢转换水平,是骨形成和骨吸收的一种综合指标。

BMD降低伴骨生化指标明显升高提示骨的代谢转换加速,其原因可能来自骨组织本身(如Paget骨病和骨肿瘤)或骨肿瘤(转移性或原位性)。肿瘤术后复发伴骨转移的一个重要信号是血钙和(或)骨生化指标升高,二磷酸盐治疗不能升高BMD。

骨生化指标判断骨质疏松病情或提示骨病变程度

当血钙和(或)骨生化指标明显升高,而甲状旁腺、肺和其他部位的影像检查均为阴性时,可以基本断定病变在骨组织本身,最常见的良性病变为Paget骨病和大块骨质溶解症,最常见的恶性病变是多发性骨髓瘤和淋巴瘤,良性病变的高钙血症多为一过性的,持续时间数月至数年,而恶性病变的病情呈进行性发展,并因分泌RANKL或其他OAF而使全身BMD降低。

糖尿病急性代谢紊乱导致骨盐丢失

血糖可作为骨丢失的一个判定指标,这是20世纪70年代的研究结果,至今仍然是对的。在以后的30年中,大量的研究发现,糖尿病的骨代谢有如下特点:

  1. 儿童1型糖尿病患者常伴低骨量;
  2. 绝大多数成人1型糖尿病伴低骨量而2型糖尿病的骨量正常;
  3. 部分成人2型糖尿病BMD升高;
  4. 晚期2型糖尿病因胰岛素缺乏而致BMD下降;
  5. 不论是何种类型或何种时期的糖尿病,也不论是BMD降低、正常或升高,其骨折风险都是明显增高的。

因此,继续花力气去研究糖尿病的BMD变化已经没有什么意义了,而深入探讨糖尿病骨折的病因、危险因素和防治措施却具有重大意义。

糖皮质激素诱导的骨质疏松以BMD降低伴骨坏死为特点

一般认为,生理浓度的糖皮质激素(glucocorticoids,GC)以允许作用(permissive role)方式促进骨形成和骨髓干细胞分化,并能促进成骨细胞表型分子的表达,抑制单核细胞转化为破骨细胞。GC促进骨髓基质细胞表达ALP、骨钙素、I型胶原、骨桥素和骨涎蛋白。在体外实验中,GC也可与盐皮质激素受体结合。成骨细胞可同时表达盐皮质激素受体(mineralocorticoid receptor,MR)、糖皮质激素(glucocorticoid receptor,GC)受体αGRαβ(GRα/GRαβ);破骨细胞可同时表达MR、GRβ和GRαβ;骨细胞可同时表达MR、GRα和GRαβ;肥厚性软骨细胞、增殖型软骨细胞和成熟软骨细胞还表达GRα、GRαβ和MR。这说明,骨组织中各类细胞的功能均受GC和盐皮质激素的双重调节。

过量的GC抑制成骨性谱系细胞的作用,促进破骨细胞生成和RANKL(receptor activator of nuclear factorκB ligand)表达,抑制护骨素(osteoprotegerin,OPG)的表达,RANKL/OPG比值升高,血清OPG明显降低,故破骨细胞的骨吸收功能显著增强。骨重建每经历1次循环后,骨小梁的形成都被抑制而使骨小梁逐步变薄,BMD下降。GC诱导的骨质疏松(GC-induced OP,GIOP)的病因与发病机制是:

  1. GC直接损害成骨细胞,抑制性腺激素、GH和IGF-1的骨形成作用,骨形成缺陷,骨吸收相对增多;
  2. 骨重建功能减退,骨微损伤后修复能力下降,骨脆性增加,易发生骨折和骨坏死;
  3. PTH分泌过多,引起轻度继发性甲旁亢;
  4. 肠吸收和肾小管重吸收钙减少,负钙平衡促进继发性甲旁亢的进一步发展。

Cushing综合征早期可仅表现为BMD降低,如同时发现股骨头坏死则强烈提示GC增多。GC引起的骨坏死亦称无血管性骨坏死或无菌性骨坏死,为长期应用GC的重要并发症之一,占全部骨坏死病例的16%~34%。骨丢失的主要原因是:①GC抑制成骨细胞和骨细胞功能;②BMD降低和骨质量下降呈GC日剂量依赖性和总剂量依赖性;③GC的用量在相当于泼尼松2.5~5.0mg/d时,即能明显增加骨折风险,而骨坏死与骨质量(bone quality)下降是骨折风险增加地更重要原因。股骨头、肱骨头和肱骨远端为好发部位,但也可见于四肢的其他长骨。一般来说,骨坏死发生率及其严重程度与GC的疗效和剂量有关,但短期大剂量应用或关节内应用亦可发生。骨坏死的发生机制未明,有如下几种可能:①GC使骨骺变性、疲劳损伤和骨小梁微破裂(microcracks);②血管脂肪栓栓塞;③骨内脂肪堆积,骨内压升高,血管床损伤,血流减少;④成骨细胞和骨细胞凋亡增加,骨重建障碍。

甲亢合并BMD降低

甲亢时,一方面骨代谢转换加速,骨吸收增强;另一方面因为营养物质消耗过多,蛋白质和维生素不足,骨形成减少。因而多数甲亢患者伴有BMD降低。但是,甲亢所致的BMD降低一般是可逆的,在控制甲亢或被治愈后,骨代谢逐渐转为正常。

其他疾病引起BMD降低

许多体质性骨病(constitutional bone disorders)因为骨形成障碍而伴有BMD降低。由于调节骨发育的基因缺陷、变异(染色体畸变或基因突变等)及骨发育异常,导致各种骨骼畸形。多数体质性骨病的病因未明。成骨不全的特点是骨生化指标正常伴反复骨折;体质性骨病的特点是骨生化指标正常伴骨畸形。晚发性脊柱骨骺发育不良伴关节病(spondyloepiphyseal dysplasia tarda with progressive arthropathy,SEAT-PA)是CCN6突变(S334P/840del)所致,并发现:①BMD下降33%~46%;②关节软骨的胶原纤维变细,生物力学性能下降,关节软骨破坏和关节病变;③软骨骨化障碍是脊椎骨BMD降低的更重要原因。由于血PTH、血磷、骨生化标志物均正常,这类疾病往往需用特殊检查(如骨影像检查、骨形态计量和骨微结构分析)提供有关骨微结构的更多信息来明确病因。

例如,骨形态计量可得到小梁骨体积(TV/ BV)、骨表面积(BS)、侵蚀表面积(ES/BS)、类骨质表面积(OS/ BS)、矿化表面积(MS/BS)、小梁骨壁厚(W.Th)、类骨质厚度(O.Th)、矿物质沉积率(MAR)、全部骨体积(Bv/TtCV)、骨皮质宽度(Ct Wi)、骨小梁厚度(Tb.Th)、骨小梁分离度(Tb.Sp)、骨小梁数目(Tb. N)、结节数目(N.Nd)、终端数目(N.Tm)、类骨质体积(OV/BV)、骨形成率(Cn-BFR/BS)、骨形成周期(FP)、矿化延迟时间(Mlt)、破骨细胞数目(N.OC/BS)、骨吸收深度(Rs De)等参数,而微CT能提供体积骨密度(vBMD)、骨体积分数(sBV/TV)、骨小梁数目(sTb.N)、骨小梁连接密度(Conn.D)、骨面积分数(sBS/BV)、组织骨密度(tBMD)、骨小梁厚度(sTb.Th)和结构模型指数(structural model index,SMI)等参数,有助于疑难病例的鉴别和疗效评价。(戴如春 章振林)

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