糖皮质激素所致骨质疏松症的临床表现与诊断依据

GIOP与一般骨质疏松的临床表现既有相同表现,也有3点是特殊的:

  1. 糖皮质激素作用于骨组织的特点是开始出现明显RANKL激活,骨吸收增强,但该时期并不发生相应的骨形成增加;
  2. 经过一段时间(大约数周)的适应后,骨形成仍维持在较低水平,而骨吸收降低;
  3. 应用糖皮质激素后骨折风险迅速增高而且呈剂量依赖性。

和其他类型的骨质疏松一样,患者表现为骨量减少、BMD降低。临床上常有腰背疼痛,严重者伴骨骼畸形和骨折。GIOP的一般特点是:①早期以轴心骨(脊椎、髂骨和胸骨)的骨密度降低最明显;②常伴有骨坏死和肾结石;③脊椎压缩性骨折、肋骨骨折和较特异的退行型骨折(degenerative fracture)多见。

多种因素增加骨质疏松风险

GIOP的风险因素与一般骨质疏松不同,具有以下显著特点:①老年人;②使用时间长于3个月;③骨质疏松家族史;④低钙饮食和维生素D缺乏。

与人种/性别/体重的关系

不论何人,在应用大剂量糖皮质激素(泼尼松用量10mg/d以上)都会发生骨量丢失。

与糖皮质激素种类的关系

不论天然糖皮质激素还是人工合成的糖皮质激素均可引起GIOP。

GIOP风险因素

由于绝经后妇女已存在多个固有的风险因素,所以这些人在应用大剂量糖皮质激素后发生GIOP的风险明显高于一般人群。另一高风险因素是年龄,一些资料显示,糖皮质激素的致骨质疏松作用依赖于成骨细胞11β-HSD1的自分泌调节能力。11β-HSD1表达增加,促进糖皮质激素合成,而11β-HSD1的表达量与年龄有关,老年人11β-HSD1表达增多,活性增强,糖皮质激素的作用及生物可用性加强,易于发生GIOP。

与糖皮质激素剂量/疗程的关系

缺乏Cushing综合征典型表现而BMD下降。GIOP是Cushing综合征或高皮质醇血症的最早期表现之一,但多数症状隐匿,不少患者在进行BMD或X线片检查时才被发现部分患者主诉腰背酸痛、乏力、肢体抽搐或活动困难,严重者可有骨骼疼痛,轻微损伤即可发生脊柱、肋骨、髋部、长骨或踝部骨折。骨丢失在糖皮质激素治疗6~12个月时最为明显,小梁骨受累较皮质骨更为显著。糖皮质激素对骨骼的作用呈剂量和时间依赖性,研究证实全身性应用相当于泼尼松7.5mg/d以上剂量的糖皮质激素2~3个月即可导致显著的骨丢失和骨折危险性增加,长期使用略高于2.5mg/d的泼尼松也与骨折危险性增高相关。在相同BMD的情况下,GIOP的骨折危险明显高于PMOP。

GIOP与骨折阈值的关系

当T值低于-1.5时即可发生脊椎或髋部骨折,所以GIOP的骨折阈值显著低于其他原因所致的骨质疏松。用糖皮质激素治疗者的骨折发生率比不用者高1.3~2.6倍,椎体骨折危险增加4倍,髋部和桡骨骨折增加2倍。

脊椎骨折后患者很少出现疼痛或其他症状(无症状性脊椎骨折)。应用外源性糖皮质激素后1年的患者GIOP的发生率约0.6%~6.0%。一般脊椎椎体的皮质骨和松质骨对糖皮质激素更为敏感,所以脊椎的压缩性骨折常成为GIOP的首发表现。此外,股骨近端很脆弱,极易发生断裂,相对危险性为同龄对照组的2倍以上;如泼尼松用量达到7.5mg/d,脊椎骨折的风险增加5倍以上。骨质疏松与骨质疏松性骨折的严重程度与糖皮质激素的疗程、肌肉容量相关,疗程越长,肌肉越消瘦者,骨质疏松也越严重。

GIOP恢复

只要不合并其他致骨丢失原因,当患者停用糖皮质激素后,一般BMD不再继续下降,并在停药后数月至数年内恢复至基础水平。

骨坏死是GIOP的重要特点

GIOP的主要体征与原发性骨质疏松类似,可有身高缩短,严重者发生脊柱后凸、驼背或胸廓畸形。骨组织形态计量分析发现,GIOP的特点是成骨细胞凋亡和成骨细胞功能抑制,但骨重建单位数目增多,骨吸收陷窝多,骨形成不足,骨小梁厚度下降、穿孔或消失。由于GIOP发病机制的特殊性,患者很容易发生骨坏死(osteonecrosis),常见部位是颌骨和股骨颈。骨坏死的早期CT表现为坏死区内骨小梁结构紊乱,股骨头内的星芒状骨小梁结构消失,其中间有点片状密度增高影,周围的正常骨松质呈骨质疏松改变。CT发现骨质坏死区的关节面骨板壳下微骨折及关节面骨板壳的轻微塌陷均较平片早,其敏感性与特异性也较高。

综合判断GIOP病情

BMD的测定方法和诊断标准见原发性骨质疏松,长期应用糖皮质激素治疗的患者应每6~12个月监测BMD。X线平片对骨质疏松早期诊断价值不大,但对于发现有无骨折、与骨肿瘤和关节病变鉴别有较大价值。脆性骨折是骨强度下降的最终后果,有过由糖皮质激素引起的脆性骨折即可诊断GIOP。

血和尿生化检查

可测定患者的血PTH、血钙、磷、ALP、骨钙素、1,25-(OH)2D、25-(OH)D等;如患者的血PTH、ALP和1,25-(OH)2D升高,尿钙、磷排出量增多,往往提示存在继发性甲旁亢,ACTH和皮质醇测定主要用于Cushing综合征的鉴别。

BMD和骨超声检查

呈全身性BMD下降(包括脊椎、髋部、骨盆和桡骨远端等),最早的BMD下降一般发生在脊椎和股骨颈。

由于GIOP伴有骨微结构的明显紊乱,骨脆性升高,因而也可用定量超声来协助GIOP的诊断,此法可为临床提供骨结构的信息,判断骨的脆性和生物力学性能。几乎所有接受糖皮质激素长期治疗的患者都有超声速度(speed of sound,SOS)和宽带超声消减(broadband ultrasound attenuation,BUA)的降低,但其敏感性和特异性还不足以代替DXA的BMD测量。

骨折风险评价

一般可用国际骨质疏松症基金会(IOF)骨质疏松症风险一分钟测试、亚洲人骨质疏松自测指数(osteoporosis risk assessment tool for Asians,OSTA)和骨折风险评估算法(FRAX),其中以FRAX更为常用。由于GIOP的特殊性,FRAX的意义似乎比BMD测定更重要。

影像检查

长期应用糖皮质激素者可见普遍性骨质疏松,但应重点检查脊椎(脊椎骨折最常见)。特异性的表现是椎体呈“毛玻璃”状(ground glass),骨小梁稀少或消失,边缘不齐。此外,肋骨、骨盆也可发生程度不同的骨质疏松。影像检查的另一重要目的是寻找骨坏死灶,典型的骨坏死区为骨质缺损(空心征,doughnut sign),如诊断不能肯定,可用MRI进一步明确。在MRI图上,T1和T2均为弱信号,但如有血管再生则可出现强信号。

肌力测定

肌萎缩十分常见,尤以近端肌肉为甚,肌病的程度往往与糖皮质激素用量有关。

骨形态计量分析

可见骨小梁数目、骨小梁厚度、骨形成率、矿化沉积率下降;微CT(μCT)发现,骨小梁的表面积/容量比值升高。GIOP以骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度(Tb.Th)、壁厚度(W.Th)、类骨质体积(OV/TV)、骨形成率/骨表面积比值(BFR/BS)、校正后的矿物质沉积率/骨表面积(AR/BS)比值,骨小梁相互连续性指数(interconnectivity index,ICI)和Star容量下降为特征。根据这些骨形态计量参数可将GIOP分为糖皮质激素累积用量较高者和糖皮质激素累积用量较低者两类,糖皮质激素累积用量较高者(累积量:23.7±9.7g)的W.Th、BV/TV、Th/Th和骨小梁数目较糖皮质激素累积用量较低者(累积量2.7±1.2g)明显降低。糖皮质激素累积用量较高者与PMOP比较,其骨髓Star容量(marrow star volume,MaSV)明显升高,而骨小梁连续性(trabecular connectivity)明显下降。因此,GIOP与PMOP比较,骨形成降低和骨吸收增加更为明显。

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