老年性骨质疏松症的症状表现

骨质疏松与骨质疏松性髋部和胫骨近端骨折

老年性骨质疏松发生于老年男、女性人群中，女性的发生率约比男性高1倍。以70～80岁为发病高峰年龄。老年性骨质疏松所致的骨折可发生于任何部位，但以髋部骨折为最多见和最严重，其次为胫骨近端。脊椎骨折可导致脊椎和胸部畸形、身材变矮，伴进行性加重的腰背疼痛和活动受限。Ⅰ型（PMOP）与Ⅱ型（老年性骨质疏松）的临床表现比较见下表。

Ⅰ型和Ⅱ型骨质疏松性以及创伤骨折的特点

老年性骨质疏松的严重后果是骨折及其并发症，髋部骨折的主要危险因素是高龄、摔倒和已经存在的骨质疏松，但必须注意排除老年性甲旁亢可能。Benhamon等报道，在老年人骨质疏松性髋部骨折病例中，有不少是由于原发性或继发性甲旁亢（主要病因为钙和VD缺乏，其次是肾衰竭）所致。所以首先要测定血PTH和肾功能。另有一些患者的骨质疏松是由于甲亢所致，但由于甲亢的症状、体征不典型，所以极易漏诊。对于长期腰背疼痛和急起腰背疼痛患者要想到脊椎骨折可能，尽早作必要的影像检查明确诊断。

非骨质疏松并发症

老年人患有多种慢性疾病，如慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、冠心病、高血压、肾衰竭、营养不良等。患者除有这些疾病表现外，还常使原有的骨质疏松加重，或成为骨质疏松性骨折的重要诱因，应引起重视。老年性骨质疏松的临床转归与PMOP基本相同，髋部骨折和严重的脊椎骨折需要手术治疗，如因各种原因不能接受手术，其预后不良，65岁以上男、女性髋部骨折后的年内存活率低。

骨质疏松和骨折风险因素评估

风险评估是防治骨质疏松和骨折的前提，也是临床决策的依据。临床医师应充分应用WHO推荐的FRAX系统评估患者10年内髋部与其他部位骨折概率，缺乏FRAX应用条件时，也可以应用更为简便的亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA指数）代替。遗传、年龄、体重和相关激素与骨质疏松和骨质疏松性骨折的关系密切。

骨质疏松和骨折遗传因素

一、髋部骨折的遗传性状

现已明确，骨质疏松的遗传没有性别差异（因遗传性状全部集中在常染色体上）而父母在60岁前髋部骨折史是遗传性骨折风险增高的重要依据。骨质疏松遗传因素的表现在BMD降低、骨骼尺寸细小、股骨颈较长、骨形成功能不足、骨丢失过多、1型胶原变异、破骨细胞活性增强和皮质骨较薄等。对于具体病例来说，虽然高风险的遗传因素可能有多种，但更多的往往是后天性因素，通过不可变与可变危险因素综合作用，产生所谓的“漏斗效应”（funnel effect，即多种风险因素具有相加或交互作用），使患者的骨量降低或使骨脆性增加而骨折。多项研究发现，同胞儿的任何部位骨折易感性为16%～35%，而髋部骨折为46%～53%；Richards等Meta分析了150个候选基因和40个候选基因的多态性，确定了骨质疏松/骨折的4种相关基因类型：①BMD相关基因（9个）：TNFRSF11A、ESR1、LRP4、ITGA1、LRP5、SOST、SPP1、TNFRSF11B和TNFSF11。②骨折相关基因（4个）：TNFRSF11A、SPP1、SOST和LRP5。③骨吸收相关基因（3个）：TNFRSF11A、TNFRSF11B和TNFSF11；④药物反应相关基因（3个）：VDR、ERα/ERβ和COL1A1。其中，编码RANK的TNF-α受体家族11A基因（tumor necrosis factor receptor superfamily，member 11a，TNFRSF11A）变异是低骨量/骨质疏松症（尤其是骨吸收增强）的重要致病因素，但目前有关该基因变异的特征和具体发病机制仍未明确，值得深入研究。

TNFRSF11A变异除与BMD、骨吸收水平及骨质疏松性骨折相关外，还是许多常见疾病的危险因素，这些疾病大致可分为3类：①代谢性骨病，如低骨量/骨质疏松症、骨质硬化/动脉钙化、脊椎炎/骨关节病、Paget骨病、Camuratiengelmann病和散发性高磷血症综合征等；②炎症性疾病，如类风湿关节炎、高同型半胱氨酸血症、低γ球蛋白血症、类白血病反应、网状组织细胞增多症等；③肿瘤，如乳腺癌与前列腺癌骨转移、多发性骨髓瘤、骨肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤等。

二、非髋部骨折的遗传性状

决定遗传性状的研究需要极大的样本数，尽管文献报道的结果对非髋部骨折的遗传性状认识不一，证据不充分，但一般认为非髋部骨折的遗传性状明显低于髋部骨折。

骨质疏松和骨折的年龄因素

各部位的BMD达到峰值骨量（35岁左右）后开始下降，普通人群至80岁时降低约30%（男性）或50%（女性）。但是，骨量随增龄下降的速度有明显性别差异，女性明显快于男性，提示雌激素缺乏对骨量的影响比雄激素要重要得多。如果某个体的增龄性骨量下降明显快于一般人群，那么就是骨质疏松和骨折的高危对象。临床发现，虽然男、女性70～80岁后的BMD变得较平稳，下降速度明显变慢，但脆性骨折却显著升高。BMD下降速度变慢也可能是一种假象（脊椎压缩、动脉-软组织钙化所致），而脆性骨折显著升高主要与骨质量显著恶化关联。BMD相同的老年人群可能至少存在两种不同的骨质量类型，一类的骨质量相对较好，虽然BMD降低，但骨折风险无明显增高；另一类的骨小梁和皮质骨结构明显紊乱。三维重建发现，在相同BMD的脊椎骨骼中，个体的骨小梁分布存在明显差异，微结构极不均匀者的压力变形所需应力极低，皮质骨多孔性更明显。因此，尽管BMD的T值正常或轻度降低，但常在不经意中发生骨折。认识高龄患者脆性骨折发生率与BMD分离现象十分重要，独立于BMD的骨质量下降是老年骨折的更关键因素，因此BMD不能用于高龄患者的骨折风险和药物疗效预测，而FRAX系统虽然综合了多种风险因素，但将适应人群的上限定为90岁似乎与上述研究结果不符，值得进一步研究。

增龄性骨量下降的速度除由遗传素质决定外，后天性因素主要有慢性炎症状态、性激素缺乏和VD不足等；骨吸收指标有助于判断骨转换水平，但骨质量评价应该更重要。目前尚缺乏可供临床应用的骨质量评价技术，高分辨外周定量CT（high-resolution computed tomography）-微CT（micro-CT）、微CT-有限元分析（finite element analysis，FEA）、容量拓扑分析（volumetric topological analysis，VTA）和数字拓扑分析（digital topological analysis，DTA）已经有了实质性进步，有望成为骨质量的有效评价方法。

骨质疏松和骨折的体重因素

肥胖是许多老年疾病的共同发病基础。追踪10年后，肥胖使主要慢性病（如代谢综合征、2型糖尿病、冠心病、高血压、血脂谱异常、某些肿瘤、胆囊炎、胆石症、痛风、骨关节病和哮喘等）的发病率明显升高，而用BMD评价的骨质疏松发病率无升高，因而一般认为，肥胖是骨质疏松的保护因素。但是，这一结论没有涉及老年人的骨折问题。

间充质干细胞可分化为成骨细胞、内皮细胞、成纤维细胞、脂肪细胞或软骨细胞；脂肪细胞、成骨细胞和破骨细胞分泌的细胞因子可调节骨代谢，脂肪细胞与成骨细胞的分化还存在相互抑制现象。肥胖者的脂肪细胞TNF-α、IL-1β、IL-6分泌增多，抑制成骨细胞分化，而且这些前炎症因子属于破骨细胞生成因子，可促进破骨细胞生成和骨吸收。能量积蓄引起肥胖，血脂和血糖升高，后者导致二酰甘油（diacylglycerol，DAG）、神经酰胺（ceramide）、反应性氧族（reactive oxygen species，ROS）、toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）活化，激活炎症信号通路中的IKK/NF-κB与JNK/ AP-1，引起全身性慢性低度炎症。

肥胖的一般定义是体重指数（body mass index，BMI）超过正常。为方便起见，临床常以体重（body weight，BW）作为肥胖的粗略估计方法，当体内贮积的脂肪量≥标准体重的20%（不是指实际体重≥标准体重20%）时称为肥胖。但是，肥胖与“健壮（muscularity）”是两个完全不同的体质概念，前者系指体内脂肪比例增多，伴或不伴体重增加。因此，用体脂/体重百分比（体脂%）更能准确反映肥胖的本质。

研究发现，即使在体重正常的人群中，小梁骨的骨矿含量（BMC）仍与体脂%相关，体脂%越高，BMC越低；即小梁骨的BMC随体脂%升高而下降；显然，体脂%升高是骨丢失的风险因素。Melton等曾分析过1950～1969年间美国Rochester居民的资料，没有发现T2DM与骨折相关。但是，1970～1994年间的资料［T2DM 1964例，年龄（61.7±14.0）岁，男51%；危险因子用Andersen-Gill骨折/时间回归模型分析］显示，在23 236人年中，700例糖尿病患者发生1369次骨折，骨折风险明显升高，其危险因素包括年龄、既往骨折史、继发性骨质疏松、神经病变和糖皮质激素等；保护因素是较强的体力活动与二甲双胍。诊断肥胖型T2DM时，骨折风险已增高约30%，骨折风险随病期延长而升高，30年后高达50%。因此，肥胖至少不是骨的保护因素。但在临床上，体重较高者的确不易发生骨质疏松，此可能与个体的其他营养因素有关，而非肥胖本身。

中心性肥胖对骨代谢具有更多的不利影响。研究发现，内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）/皮下脂肪（subcutaeous adipose tissue，SAT）比值与腰椎BMD和全身BMC（whole body BMC，WB-BMC）均呈负相关，认为主要与肥胖引起的慢性炎症有关，故应用VAT/SAT比值能预测炎症状态。另一方面，减肥干预对骨骼的影响并非是负面的，虽然减肥影响钙的吸收，但肥胖者减重时，如果摄入正常钙量，钙吸收率降低；而当摄入高钙饮食时，钙吸收率增加50%。因此，通过补充钙剂可以弥补肠道钙吸收减少所带来的不利作用。一些研究发现，虽然减肥后骨代谢指标升高而BMD有所降低，但骨折发生率却是降低的。因而减肥干预对骨代谢的利弊应采用终点事件——骨折概率来评价。

骨质疏松和骨折的激素因素

一、性激素：

性甾体类激素调节骨代谢特异性基因表达，睾酮在5α还原酶的作用下转换成二氢睾酮（DHT），在芳香化酶的作用下转换成雌二醇（E₂），两者均抑制骨吸收并促进骨形成。有人发现，老年人的生物可用性雌激素降低47%，生物可用性雄激素降低64%，性激素结合球蛋白升高124%。老年男性雌激素和雄激素均明显下降（约50%），LH和FSH分别升高285%和505%。FSH刺激卵巢分泌E₂，E₂抑制FSH分泌。E₂和GH诱导IGF-Ⅰ生成，刺激成骨。当E₂缺乏时，FSH促进骨髓细胞和免疫细胞分泌TNFα和ILs，后者刺激骨吸收。绝经后雌激素缺乏者的骨髓间质细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞表达RANKL增高，RANKL高表达促进骨吸收。研究发现，在417例绝经后女性（60～80岁）中，给予经皮E₂ 0.014mg/d，血清E₂水平只从4.8pg/ml升至8.5pg/ml（1年）和8.6pg/ml（2年），而腰椎BMD升高2.6%，髋部BMD升高0.4%。这一研究提示，极低剂量的E₂仍然具有较强的骨保护作用。

值得特别注意的是，雌激素对男性同样具有骨保护作用。低浓度E₂时，皮质骨体积BMD（vBMD）与血清E₂呈正相关；高浓度时两者无相关，高-低浓度的拐点为E₂的作用阈值，低于该阈值则导致骨丢失。而此时的小梁骨vBMD与E₂仍相关，说明小梁骨缺乏E₂的阈值现象。临床研究发现，E₂和流离睾酮能预测老年男性骨质疏松；有人提出，老年男性骨质疏松的高危判断阈值是：计算的流离睾酮（calculated free testosterone，CFT）7ng/dl、生物可用性睾酮（bioavailable testosterone，BT）180ng/dl、E₂ 36pg/dl。

二、糖皮质激素：

高糖皮质激素血症引起骨丢失，其发病机制十分复杂，涉及许多激素、细胞因子和炎症因子的表达，如护骨素（osteoprotegerin，OPG）、RANKL（receptor activator for nuclear factor-κB ligand）、Runx2（runt-related protein 2）、骨形态生成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）、Dkk-1 （dickkopf-1）、GSK3β（glycogen synthase kinase 3β）、PPAR （peroxisome proliferator-activated receptor）等。此外，糖皮质激素也通过骨硬化素（osteosclerosis）抑制骨形成，糖皮质激素激活骨硬化素的骨膜细胞作用，使成骨细胞失活，从而抑制骨形成，而PTH和物理刺激（如负重）抑制骨硬化素表达，故可促进骨形成。

从病理上看，糖皮质激素引起骨质疏松（GIOP）和骨折的大致过程是：血管生成因子合成减少→骨陷窝-骨小管和血流量减少（早期骨折风险增加）→骨形成降低伴破骨细胞增多→小梁骨微结构破坏伴骨丢失（后期骨折和骨坏死风险增加）。长期使用糖皮质激素后，松质骨出现过多脂肪细胞，而成骨细胞缺乏伴骨吸收增强，骨小梁退化和断裂；孔腔扩大、增多而缺乏破骨细胞，骨形成过程延长或缺陷。股骨头骨坏死区可见骨细胞和骨膜细胞大量凋亡。

三、VD：

VD是经典的内分泌-旁分泌激素，钙代谢和其对机体的影响与VD密切相关。钙和VD缺乏对细胞增殖-分化的影响途径主要在成骨细胞。成骨细胞增殖分化低下使骨形成减少，骨量不足，儿童或青少年引起佝偻病/骨质软化，成人则导致骨质疏松症。老年人血清25-（OH）D明显低于正常，并随年龄增长而下降。克隆细胞增殖亢进可促进肿瘤形成，克隆细胞分化障碍则引起免疫功能紊乱、慢性应激和代谢异常。钙与VD慢性缺乏/不足状态对人类健康的影响远远超过人们已有的认识。到目前为止，研究还嫌欠缺。不过，钙/VD缺乏与骨质疏松症、直肠-结肠癌、某些肿瘤（乳腺、肾、前列腺、子宫、卵巢、食管-胃、胰腺、膀胱、淋巴瘤）、心血管病、神经肌肉疾病、T1DM、结核病、牙龈炎、牙周病有密切关系，与代谢综合征、T2DM、炎性肠病和多发性硬化症也相关。

骨质疏松/骨折风险评价工具的应用

目前主要有亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA指数）和WHO的FRAX系统评估10年内髋部与其他部位骨折概率（http：//www. shef. ac. uk/FRAX）。

1. 亚洲人骨质疏松自我筛查工具（OSTA指数）：筛查方法简便易行，而且强调了年龄和体重对骨质疏松评估的重要性。
2. 10年内髋部与其他部位骨折概率评估系统（FRAX工具）：被广泛采用的FRAX工具方便实用，能在较大程度上反映被评估对象的骨折风险。系统中用BMI代替体重，显得更为合理，因为身高对骨质疏松没有影响。FRAX的适用人群（40～90岁）是没有发生过骨折而存在低骨量的男性和女性（T值＞-2.5），40岁以下和90岁以上的个体分别按40岁或90岁计算。