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贫血:红细胞生成减少、破坏过多、失血性贫血

贫血是全身循环血液中红细胞总容量减少至正常值以下。全身循环血液中红细胞总容量测定操作技术复杂、重复性差,而血红蛋白浓度、红细胞计数及血细胞比容在绝大多数情况下都能正确反映循环血液红细胞容量的减少,故临床上凡是循环血液单位体积中血细胞比容,血红蛋白浓度和(或)红细胞计数低于正常值即称贫血。对于贫血的进一步分类有多种方法,如根据红细胞形态特征分为小细胞贫血、大细胞贫血和正细胞贫血;根据骨髓红系细胞增生程度分为增生性贫血和增生不良性贫血;根据贫血发生的急缓分为急性贫血和慢性贫血;根据贫血血红蛋白减少的程度分为轻度贫血、中度贫血、重度贫血和极重度贫血等。上述这些分类方法虽有助于提示贫血诊断和指导治疗,但不能反映贫血发生的病理生理机制。就疾病分类而言,病因和发病机制分类除有益于诊断和治疗外,也更能客观反映贫血的疾病本质。本章红细胞疾病贫血的分类就采用这一分类方法。

红细胞生成减少

红细胞的生成至少需要:①功能正常数量足够的造血细胞;②充足的造血原料;③适于造血的骨髓微环境;④恰当的造血调节因子分泌。造血原料缺乏所致贫血是世界范围内最常见的贫血,据估计,在美国4%的20~49岁年龄组妇女有缺铁性贫血。其他引起红细胞生成减少贫血的常见原因还有急性或慢性炎症、肾疾病贫血、再生障碍性贫血、恶性血液病、骨髓实体肿瘤细胞浸润等。

再生障碍性贫血

是一骨髓造血衰竭综合征,由多种不同原因导致骨髓造血干祖细胞凋亡增加,或理化因素、生物因素等直接损伤造血干细胞,表现为骨髓有核细胞低增生,外周血全血细胞减少。按照再生障碍性贫血的病因不同又可进一步分为先天性/遗传性骨髓造血衰竭和获得性再生障碍性贫血。前者包括以细胞DNA损伤修复异常为特征的Fanconi贫血、以端粒维持缺陷为特征的先天角化不良、以骨髓造血衰竭和胰腺外分泌功能不全为特征的Schwachman-Diamond综合征等。后者包括有明确诱因可查的继发性再生障碍性贫血和无明确诱因的原发性再生障碍性贫血。目前认为大多数原发性再生障碍性贫血是由免疫机制导致的骨髓造血衰竭,不少学者将其归类为器官特异性自身免疫性疾病。对于继发性再生障碍性贫血,则认为大多数所谓明确诱因可能仅是异常免疫的始动因素,其发病机制与原发性再生障碍性贫血一致,接受免疫抑制治疗患者获得同样疗效反应支持这种观点。

纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)

是指骨髓造血细胞减少主要累及红系细胞,外周血单纯表现贫血而白细胞和血小板不减少或仅轻度减少的一类造血衰竭,造血细胞的减少和异常主要发生在骨髓红系定向干祖细胞及以下阶段。与再生障碍性贫血一样,PRCA也可根据病因分为先天性PRCA,即Diamond-Blackfan贫血,和获得性PRCA。Diamond-Blackfan贫血呈常染色体显性遗传,患者有编码核糖体蛋白RPS19的DBA基因突变,或者有编码其他核糖体蛋白的基因突变,因此DBA被认为是核糖体合成障碍性疾病,核糖体蛋白合成减少,红系定向祖细胞增殖、分化、凋亡及对细胞因子反应缺陷。获得性PRCA包括原发性和继发性两类。原发性PRCA多由自身免疫机制所致,或可能是骨髓增生异常综合征的血液学表现,极少部分为特发性,病因机制不详;继发性PRCA可由多种疾病、药物、肿瘤,甚至妊娠等引起,也可见于ABO血型不合造血干细胞移植后,或应用基因重组EPO产生抗EPO抗体所致。严重肾功能不全可致肾产生EPO减少,发生肾性贫血,表现为PRCA。以往认为胸腺瘤为PRCA最常见继发原因,现证明T细胞大颗粒淋巴细胞白血病继发PRCA更为常见,尤其在东方国家是PRCA最常见的继发因素。

骨髓无效造血

先天性骨髓无效造血以先天性红细胞生成异常性贫血为代表,该病多为常染色体隐性遗传,极少数也可常染色体显性遗传,以犹太贝多因部落和欧洲相对多见,我国也有散发病例报告。该病血液学改变以骨髓红系细胞无效造血和幼红细胞光镜及电镜独特细胞形态学改变为特征,部分患者Ham试验阳性,但无锚联蛋白CD55和CD59缺乏。该病根据幼红细胞形态学特征及Ham试验等又分成不同临床亚型及变异型。获得性骨髓无效造血可见于多种红细胞造血原料缺乏、溶血性贫血和骨髓增生异常综合征等。其中骨髓增生异常综合征尤其中、低危患者,其外周血细胞减少主要与无效造血有关。

造血原料缺乏

红细胞造血至少涉及细胞核DNA和细胞质内容物血红蛋白两方面物质的合成。

叶酸与维生素B12都是DNA合成过程中的重要辅酶,这两种维生素缺乏是巨幼细胞贫血发生的最主要原因,而造成巨幼细胞贫血的生化关键在于影响DNA合成。叶酸缺乏主要与不良饮食习惯、不合理烹调影响以及生长过快、妊娠过多过密等有关;维生素B12缺乏则常与慢性胃肠道疾病相关,可由恶性贫血或萎缩性胃炎内因子缺乏所致,或可胃全切/胃大部切除后引起维生素B12缺乏,也可能由慢性胃肠道感染或慢性肝病等所致。营养性巨幼细胞贫血可由叶酸或维生素B12缺乏单独导致,有时也可两种造血原料同时缺乏。另外,某些细胞毒药物直接干扰细胞DNA合成或叶酸代谢,也可导致巨幼细胞贫血。

缺铁或铁利用障碍主要影响血红蛋白的合成。缺铁性贫血是最常见的贫血。正常情况下人体铁来源于食物,食物中的铁主要在十二指肠和空肠上部吸收,从衰老红细胞中释放的铁约80%以上被重新利用。一般每天从食物中摄取1mg的铁,随上皮细胞脱落、胆汁和汗液丢失1mg铁,维持体内铁稳态。机体缺铁的常见原因包括生理性铁需要增加、铁摄入不足以及铁丢失过多。有时机体贮存铁并不减少,但存在铁转运机制异常,如先天性转铁蛋白缺乏症;或机体铁分布异常,如肺含铁血黄素沉着症;或单核巨噬系统细胞铁释放异常,如慢性病贫血;或铁利用障碍,如先天性和获得性铁粒幼细胞贫血、铅中毒等,也均可导致与缺铁性贫血相似的结果,影响血红蛋白的合成,多表现为典型的小细胞低色素贫血。

红细胞造血调节异常

促红细胞生成素是调节红细胞造血最重要的因子,另外IL-3、IL-6、GMCSF、G-CSF等也对红系造血具有调节作用。EPO主要由肾脏肾小管周围细胞产生,作用于红系祖细胞阶段,促进红系祖细胞增殖,诱导分化,并加速网织红细胞向外周血释放。当严重慢性肾功能不全产生EPO明显减少,则骨髓红系造血减少,可表现为纯红细胞再生障碍性贫血;甲状腺功能减退、席汉综合征患者机体代谢缓慢,肾产生EPO减少,也可出现贫血;慢性病贫血患者由红细胞则对EPO刺激敏感性下降。

骨髓病性贫血

各种急慢性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、骨髓转移瘤等,均可直接影响骨髓正常造血功能,红细胞的生成受到抑制发生贫血。骨髓纤维化症时,纤维组织的大量增生也能抑制红细胞的生成。除贫血外,骨髓病性贫血多同时伴有白细胞和血小板分类计数异常,骨髓异常细胞浸润,外周血可见幼红幼粒细胞。

红细胞破坏过多

正常红细胞寿命为100~120天,衰老红细胞被单核巨噬细胞系统捕获、分解。正常骨髓具有6~8倍造血储备能力,因而红细胞寿命轻度缩短一般不会导致贫血发生。当红细胞寿命明显缩短,骨髓造血不足以代偿红细胞破坏过多时,贫血便不可避免。这种由红细胞破坏过多所致的贫血也称溶血性贫血。

溶血性贫血是一组种类繁多的异质性疾病,根据引起溶血的原因不同可分为红细胞内在缺陷所致溶血性贫血和红细胞外在因素导致溶血性贫血二大类。

红细胞内在缺陷所致溶血性贫血

红细胞本身具有缺陷,可为红细胞膜异常、红细胞酶缺陷或血红蛋白异常。该类溶血绝大多数为先天性或遗传性,少数也可后天获得性。

一、红细胞膜异常

红细胞膜骨架蛋白缺乏,如膜带3、带4蛋白、血影蛋白缺乏;先天性和获得性红细胞膜生化构成异常改变,如先天性β脂蛋白缺乏症、严重肝脏疾病等所致红细胞膜脂蛋白、胆固醇、磷脂等构成异常等,都可能引起红细胞形态改变,使红细胞可塑性减低、细胞膜离子通透性改变,细胞膜僵硬或对氧化损伤抵抗力低下,从而易于被单核巨噬细胞系统捕获破坏。这类贫血包括遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、棘形红细胞增多症、家族性遗传性热不稳定性异形红细胞增多症等。阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)是一种获得性克隆性造血干细胞疾病,以PIG-A基因突变、细胞膜糖化肌醇磷脂(GPI)锚蛋白合成缺陷为特征,致红细胞膜锚联蛋白缺乏,其中补体调节蛋白CD55和CD59缺乏使红细胞对补体系统损伤敏感,也属红细胞膜内在缺陷溶血性贫血。

二、红细胞酶缺陷

红细胞主要通过糖无氧酵解过程产生ATP,以维持红细胞膜功能和为各种生物反应提供能量;通过磷酸己糖旁路糖代谢保持谷胱甘肽处于还原状态,保护细胞免受氧化损伤;参与核苷酸加工利用和降解代谢的酶类能够清除对红细胞有损害作用的核苷前体物质。这些代谢途径中酶缺陷可能导致溶血性贫血,常见者如葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏、丙酮酸激酶(PK)缺乏、嘧啶5'核苷酸酶(P5'N)缺乏等。

三、珠蛋白和血红素合成异常

红细胞行使携氧功能的物质基础是具有结构和功能正常的血红蛋白内容物。血红蛋白由珠蛋白和血红素组成,它们的合成障碍和结构异常可以通过不同形式降低红细胞的柔韧性或增加其脆性,导致溶血性贫血。

控制珠蛋白合成的基因异常,可产生分子结构变异的血红蛋白或珠蛋白链的合成减少。珠蛋白肽链分子结构有变异的血红蛋白也称异常血红蛋白,多数异常血红蛋白不产生不良后果,少部分的生理功能不正常,出现临床症状,称为血红蛋白病;地中海贫血则是指珠蛋白肽链分子结构正常,但某种肽链的合成量减少或缺乏导致的血红蛋白病,再根据合成受抑的珠蛋白链的不同进一步分类为α-地中海贫血、β-地中海贫血等。

某些类型的卟啉病,如先天性卟啉病,也可表现明显的溶血性贫血。

红细胞外部因素所致溶血性贫血

指外部因素作用于本身正常的红细胞,使其直接破坏,或发生某些改变而容易被破坏导致的溶血性贫血。这类贫血大多是获得性的,溶血可因免疫性因素,如自身免疫性溶血性贫血、新生儿溶血病、药物诱发免疫性溶血、血型不合输血反应,以及ABO血型不合造血干细胞移植后溶血等;和非免疫性因素,包括物理、化学、生物学因素以及单核巨噬细胞系统功能亢进等引起。

失血性贫血

急性大量失血可发生于创伤、上消化道大出血、咯血、病理产科等,多由于非血液系统疾病的基础病所致,或由出凝血异常血液疾病所致,传统上不归类为红细胞疾病。大量失血后恢复期和长期慢性小量失血临床经常表现为缺铁性贫血。

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