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溶血性疾病的诊断及鉴别

溶血性疾病没有特异的临床表现,依溶血的快慢、病因、严重程度、持续时间及病情变化可有所不同。除心悸、无力、呼吸短促、体位性头昏、心绞痛加重等外,在急性溶血时可突然发病,背痛、胸闷、发热,甚至发生周围循环衰竭、少尿、无尿以至急性肾衰竭。慢性溶血时,常有不同程度的肝脾大和黄疸,病程中可因某种诱因而使病情加剧。先天性溶血病常从幼年即有贫血、间断的黄疸、脾大、溶血危象、胆石,少数可有小腿溃疡、骨改变;家族史常有贫血、黄疸、脾大、脾切除者;后天者常可查知病因,如感染、中毒、系统性红斑狼疮、慢性淋巴细胞白血病等。每种溶血病有各自的特点,详见各病相关章节。

溶血的实验室诊断,根据所反映的病理生理变化大致可分为以下两类:

红细胞破坏过多的直接证明

如血浆游离血红蛋白增多、未结合胆红素增多、结合珠蛋白减低、血红蛋白尿以及红细胞寿命缩短等。对试验结果进行判断需要注意:

一、血清未结合胆红素增高是血红素降解增加的一个指标,反映有溶血发生,结合胆红素则应正常。但血清胆红素一方面取决于红细胞破坏,另一方面取决于肝处理胆红素的能力,有时虽有明显溶血但胆红素正常。例如在一组72例遗传性球形红细胞增多症中,25%的患者胆红素<1mg/dl;另75%的患者胆红素在1~4. 8mg/dl。另一组120例免疫性溶血患者有45%胆红素正常。在伴有肝病、胆道结石或胆小管胆色素栓塞时,则结合胆红素也可增高,甚至出现胆红素尿。

血清未结合胆红素水平不能准确反映血红素代谢率,精确的方法是测定内源性一氧化碳产率或胆红素转换率。然而,这些方法过于复杂,难以作为常规的实验室检查。

粪胆原排泄的定量检测比血清胆红素敏感,可是必须准确地收集粪便标本。溶血指数是粪胆原排泄量与循环血红蛋白的比值,溶血性疾病患者明显升高。但因为粪胆原的形成有赖于肠道细菌,应用广谱抗生素的患者可能会出现假阴性。

二、结合珠蛋白在肝生成,红细胞破坏比正常多一倍时结合珠蛋白即可消失,它是反映溶血较敏感的指标。需注意往往在血浆游离血红蛋白尚未升高时结合珠蛋白已下降,常见于遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形红细胞增多症、丙酮酸激酶缺乏症等。在血管外溶血时,虽吞噬细胞所含血红蛋白可有少许逃出细胞外,使结合珠蛋白降低,长期溶血时,血浆游离血红蛋白也可稍升高,但其程度远不如血管内溶血,结合珠蛋白不一定耗竭,故一般很少产生血红蛋白尿。有肝脏疾病时结合珠蛋白生成可减少,而有炎症、肾病、恶性肿瘤、用类固醇药时结合珠蛋白则增加。所以在评价血清结合珠蛋白含量时需加注意。

三、高铁血红素结合蛋白在中等和严重溶血时被消耗,血清含量减低(但不如结合珠蛋白下降得明显)。血浆中血红蛋白氧化为高铁血红蛋白后,高铁血红素易脱出,与高铁血红素结合蛋白或白蛋白结合,使血浆呈咖啡棕色,在620~630nm可见吸收带,与高铁血红蛋白同位,但加H2O2后,后者消失,前者仍存在;加硫化铵后620~630nm吸收带消失,在558nm出现吸收带(Schumm试验)。在严重的血管内溶血患者的血中可出现高铁血红素白蛋白。

四、血浆游离血红蛋白与血管内溶血程度成比例地增高,但需注意排除红细胞在体外(取血或实验过程中)溶破所造成的假象。

五、血红蛋白尿的出现提示有严重的血管内溶血,血红蛋白尿只发生在快速的血管内溶血,如G-6-PD缺乏症因氧化物加重、PNH、冷性血红蛋白尿、不相容血输入、温度或机械性损伤红细胞。有时需与肌红蛋白尿鉴别,因二者尿联苯胺试验均可呈阳性。鉴别二者最简单的方法是取抗凝血离心沉淀,血红蛋白尿患者的血浆呈棕红色,而肌红蛋白尿患者的血浆外观为正常。这是因为肌红蛋白(分子量小,为17 000)不与蛋白结合在血中存留,可迅速从尿中排泄,因而血浆颜色无改变。尿色的变化取决于血红蛋白量、氧化状态、血红素分解的程度,故须查新鲜尿,镜下观察,以除外血尿及吃紫菜头、安替比林(退热药物)或由卟啉病等引起的尿色的改变。

六、经肾小球滤过的血红蛋白部分被近端小管上皮细胞重吸收,转变为铁蛋白或含铁血黄素。随后,含铁的小管上皮细胞脱落进入尿中。因此,含铁血黄素尿和尿铁排泄增加是近期内有血红蛋白血症的可靠证据。血管内溶血急性发作后,可能要数天之后才能检测到尿铁排泄增加;而且这种异常在发作终止之后可以持续一段时间。慢性血管内溶血可以持续存在尿铁排泄增加,而血红蛋白尿仅间断出现。除了溶血性疾病,尿铁排泄增加也见于血色病和肾病综合征。尿含铁血黄素来自脱落的肾小管细胞,由Rous试验检出。在急性血管内溶血时,Rous试验可阴性,数天后出现,并持续一段时间。在慢性溶血时,尿排铁持续增加,正常<0. 1mg/dl,24小时<10mg,血管内溶血时可达3~11mg/dl,长期可致缺铁。

七、用51Cr标记红细胞测定红细胞生存期,是判断红细胞寿命和检测溶血的直接方法。虽因麻烦、费时不能视为必不可少的溶血检查项目,但由于可在体表测定心、肝、脾区的放射性,可帮助判断红细胞的主要破坏场所,决定脾切除适应证,是一种有用的检查方法。由于51Cr可自标记的红细胞中有一些自然逸脱,故51Cr标记的红细胞生存期与真正的红细胞生存期不呈直线关系,51Cr标记的红细胞生存期按放射性减低的速度计算,比红细胞的真正生存期要短得多。故前者只是后者的代表而非真实数字。

八、溶血时血清乳酸脱氢酶(LDH)可升高,但不像巨幼细胞贫血那么明显,溶血主要以LDH-2为主,巨幼细胞贫血以LDH-1为主。

红细胞破坏过多的间接证明

一、骨髓红细胞系统代偿性增生:骨髓象表现为红细胞系统明显增生活跃,粒红比例降低甚至倒置。骨髓检查只是半定量,反映一个局部。红系造血增快常见于慢性溶血或急性溶血后一段时间。欲知总体红系造血情况应看铁转换率、血中转体蛋白受体水平等。

二、红细胞形态异常:外周血出现有核红细胞,成人溶血时计数100个有核红细胞时看到的有核红细胞数一般不超过1个,新生儿和幼儿会多些。红细胞形态学检查有红细胞生成代偿性增快的表现,如红细胞大小不等、红细胞多嗜性、有豪-焦小体等。某些形态学改变还可作为病因诊断的线索,如球形红细胞可见于HS及温抗体型AIHA;靶形红细胞见于地中海贫血、肝脏疾病等;红细胞碎片提示红细胞受机械性损伤,包括人工心瓣膜所致溶血、微血管病性溶血性贫血或弥漫性血管内凝血等;镰状或新月形红细胞见于镰状细胞贫血;其他异形红细胞如口形红细胞、椭圆形红细胞、带刺红细胞等也可提供诊断参考。

三、网织红细胞增多:反映骨髓红细胞造血功能,网织红细胞一般以%表示,正常人为0. 8%~2. 0%,但因贫血时红细胞绝对值减少,故即使网织红细胞产量不变,其百分比计算值会增加,造成假象。为了反映红系造血功能,网织红细胞计数应加以校正。一种方法是以网织红细胞%乘以患者血细胞比容/正常血细胞比容,使之在同一血细胞比容状况下加以比较。或计算网织红细胞绝对值,即网织红细胞%乘以红细胞计数值,正常平均值为70× 109/L;若>100×109/L为红系高度增生表现,支持可能有溶血。即使如此校正也还不够,因网织红细胞本身从骨髓中释放出来有一定的阶段性,过早则在血中以网织红细胞形式存在的时期长,先后积累就使数目增多,故也可用网织红细胞成熟时间加以校正。计算网织红细胞产生指数RPI(reticulocyte production index)=网织红细胞%/网织红细胞成熟时间×患者Hct/正常人Hct。网织红细胞成熟时间与红细胞生成素(EPO)刺激使之释放出骨髓有关,与Hct相关。当Hct为0. 45时,网织红细胞成熟时间为0天;0. 35为1. 5天;0. 25为2天;0. 15为2. 5天,所得RPI即比正常红细胞产生率增加的倍数(相当于正常的多少倍)。但因网织红细胞成熟时间是估计而来的,能否更准确反映实情仍是问题。

四、红细胞老化的生化标志物:最有希望的是红细胞肌酸。年轻红细胞的肌酸水平比衰老红细胞高6~9倍,其升高可持续20天,而网织红细胞成熟时间仅为1~3天。因此,与网织红细胞相比,在缺铁性贫血治疗后观察红细胞肌酸升高出现晚,持续时间长。红细胞肌酸水平与网织红细胞相符,但并不呈线性关系。前者是反映红细胞老化更敏感的指标,在轻度溶血的患者网织红细胞计数尚正常时它即可出现增高。与网织红细胞计数相比,它的重复性好,受操作者的影响小。它可以更精确地反映溶血的程度。红细胞肌酸含量(正常5. 2± 1. 9mg/dl RBC)增多反映红系代偿性增生,外周血年轻红细胞比例增多。然而,这尚待更多的研究来评价。

其他红细胞老化的标志物包括一些酶,诸如己糖激酶、谷草转氨酶和尿卟啉-1-合成酶。其中有限的研究提示后者特别有助于估计溶血程度。

五、红细胞糖化血红蛋白减少:溶血性疾病患者通常有糖化血红蛋白下降。糖化血红蛋白与红细胞寿命呈曲线相关。它可能与近4~8周溶血的程度有关。如果可以除外糖尿病和失血性贫血,糖化血红蛋白测定是评价溶血的有用指标。

六、99锝及111铟双标记做全身骨髓γ照相有助于了解造血部位及功能。

七、铁动力学研究:血浆铁转运率(PITR)反映总体红细胞生成,与红系增生程度相符。红细胞铁转换率(EITR)反映有效的红细胞生成,与网织红细胞计数相符。在溶血性贫血时,PITR是正常的2~8倍,EITR增加2~4倍。无效性红细胞生成时铁动力学指数也增加。这些指数精确反映红细胞生成。然而,由于网织红细胞计数等检查更简单、快速、便宜、并且近乎于同样精确,所以对于大多数患者来说,这些测定是不必要的。

鉴别诊断

溶血性疾病常被视为最难诊断的血液病之一,其实,若能按部就班进行并不困难。第1步先确定有无溶血,第2步确定属哪一种。常犯的错误是先走第2步,费时费钱,比较盲目。确定有无溶血首先要综合有关资料,如贫血、网织红细胞增多、黄疸、脾大为常见表现。

一、下述情况下尤其应想到可能有溶血

  1. 同时有红细胞产生和破坏过多的证据,如贫血、胆红素升高、网织红细胞升高。
  2. 虽有红系增生仍贫血,而无失血。
  3. 贫血发展之快非红系停止造血能解释者。
  4. 有血红蛋白尿或血管内溶血证据。

二、容易与溶血病相混的情况

  1. 缺铁性贫血等营养性贫血有效治疗的初期:要随诊观察,加以鉴别。
  2. 骨髓无效造血:网织红细胞不高,红细胞寿命不短。
  3. 组织或体腔内出血:胆红素(间接)也可升高,出血停止后自然恢复。
  4. 胆红素高,无贫血:在Gilbert综合征或其他胆红素代谢异常可见,网织红细胞不高,51Cr红细胞寿命测定正常。
  5. 骨髓转移癌。

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