为什么耐核苷类似物乙型肝炎病毒与病毒P 基因变异有关

答：核苷（酸）类似物的作用靶点是HBV中具有反转录酶活性的DNA聚合酶，该酶由ORF P 基因编码，当P 基因发生自然变异或在药物的压力下发生变异，引起DNA聚合酶空间结构改变时，聚合酶与核苷类似物的结合力下降，进而导致药物对病毒的抑制作用丧失或减弱，出现病毒耐药。目前批准上市的五种核苷类药物中，有三种药物即拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦的耐药性均与酪氨酸-甲硫氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（tyrosine-methionine-aspartic acid-aspartic acid，YMDD）变异直接相关。而YMDD位点位于HBV ORF P 基因的C区，并且HBV P 基因C区的YMDD基因序列变异还可能会导致对其他核苷类药物的耐药性增加。