药物致骨质疏松模型

维甲酸模型仅作为OVX模型的补充

造模方法:取维甲酸按70mg/kg灌胃,每日1次,10~14天可诱发大鼠骨丢失。维甲酸诱导骨丢失的机制尚不完全清楚。维甲酸是维生素A的衍生物,能损伤大鼠性腺,使性腺萎缩,性激素水平降低而诱发骨丢失。维甲酸对大鼠骨代谢的影响:它既促进成骨细胞的增殖和分化,又刺激破骨细胞骨吸收,而使骨代谢呈现高转换型改变,总趋势是骨吸收大于骨形成。虽然在病因上与人类OP不同,但此模型在发病症状、骨组织形态学表现以及对雌激素的骨反应上与人类有较大的相似性,是大鼠急性骨丢失的有用造模方法。

因维甲酸造模所需时间短,在国内中药开发研究中被普遍采用,但本模型单独应用有其局限性,可作为OVX模型的一种补充,对维甲酸诱发的骨丢失防治、新药的研发有重要意义。缺点为维甲酸毒性大,大鼠致死率高;血清学指标如钙、磷和ALP等变化明显,与骨丢失状态下这些指标基本在正常水平或稍低的事实不符;维甲酸模型近期效果好,远期效果较差;模型大鼠松质骨的丢失比皮质骨的丢失明显而持久;停药后随时间的延长,大鼠降低的骨量能自行修复。

糖皮质激素模型对研究糖皮质激素引起的骨质疏松有积极意义

糖皮质激素模型的机制是超生理剂量的皮质类固醇激素抑制成骨细胞活性,使骨形成减少,同时可引起机体的钙、磷、维生素D和甲状旁腺激素代谢的变化,促进骨吸收,最终导致骨代谢处于骨吸收大于骨形成的负平衡状态,出现骨丢失,而诱发骨质疏松。

常用地塞米松、泼尼松或泼尼松龙。所用的动物不同,造模时间也不同,以大鼠为例,在臀部或后腿部肌内注射地塞米松1.0~2.5mg/kg,每周2次,5~6周即可复制出糖皮质激素性骨质疏松模型,表现同去势模型;或每周3次肌内注射泼尼松龙10mg/kg,连续4周可也见到明显的骨质疏松。不同年龄阶段的大鼠可能对糖皮质激素存在不同反应,3月龄生长期大鼠在应用糖皮质激素后骨量可能明显增加,因此,通常建议大鼠造模以6月龄左右更为适宜。本模型可用于此类疾病的发病机制、病理改变及预防措施的研究。目前研究发现由于糖皮质激素可致肌肉、结缔组织和淋巴组织退化,使动物体质迅速降低,所以该模型适用范围相对较小。此模型可由低钙饮食或去势而加速诱发。

营养缺乏性骨质疏松动物模型有助于探讨膳食不平衡引起的骨丢失机制

通过对大鼠的钙、磷控制来制作骨质疏松动物模型。低蛋白低钙和高蛋白低钙饲养的动物均可成功地复制骨质疏松。尽管在低钙状态下,无论进食高蛋白或低蛋白,都可建立骨质疏松动物模型,但高蛋白饲料组动物的生长状况更接近于进食普通饲料的对照组,且膳食蛋白质加倍,能增加尿钙排出,人群中蛋白质摄入量与股骨上端骨折发病率显著相关,故制作该类骨质疏松模型时以高蛋白饲料为宜。另外,生理条件下,动物蛋白质的高钙尿效应大于植物蛋白质,含硫氨基酸的高钙尿效应大于非含硫氨基酸。

我国膳食结构中含钙量较少,随着生活水平的提高,蛋白质尤其是动物蛋白摄入量增加。用营养缺乏建立的骨质疏松动物模型更接近营养疗法,有助于探讨膳食不平衡引起的骨质疏松的发病机制,对于改善人群饮食结构、平衡膳食和预防骨质疏松有着重要意义。目前单独运用营养法制作骨质疏松模型的不多,往往是作为一种辅助方法,如和去势法相结合制作模型。

抑制雌激素药物诱发的骨质疏松模型模拟OVX骨丢失

建模基本思路为:不摘除卵巢,而采用药物抑制生理状态下雌激素分泌,造成“化学去势”,以模拟OVX所致的骨质疏松。所选药物有:①比卡鲁胺(casodex,康士得),为纯粹的非甾体类雄激素拮抗剂,可使体内E2耗尽;②促性腺激素释放激素(GnRH)类似物,临床上常用的仅几种,如戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprolide)和布舍瑞林(buserelin),可竞争结合GnRH受体,使垂体LH和FSH分泌能力下降,从而降低血清E2含量。2种药物复制的模型均出现与绝经后骨质疏松类似的骨转换率改变,阴道、子宫及血清E2的变化。在停止给药后,通常丢失的骨量能恢复至正常水平。目前有关此类模型的应用仍在进一步研究。