骨质疏松动物模型:手术切除动物性腺模型(去势模型)

随着骨质疏松症(OP)预防和治疗的发展,选择和建立一个正确、理想的实验动物模型是开展OP病因和药物研究,特别是临床前研究的前提和关键。根据病因,OP研究的动物可分为原发性和继发性骨丢失动物模型。在建立骨丢失动物模型的方法上,有双侧卵巢切除法、睾丸切除法、维甲酸法、糖皮质激素诱导法、营养法和人工法等,其中双侧卵巢切除法最常用。不同的动物模型,其用途不一样,优、缺点各不相同,应根据研究目的正确选择。

双侧卵巢切除大鼠模型用于绝经后骨质疏松研究

双侧卵巢切除(ovariectomized,OVX)模型是人为诱发卵巢功能缺陷而复制的活体模型,于1969年由Saville首先建立,后被反复证实与应用,现已成为研究绝经后骨质疏松症(PMOP)的经典模型。OVX模型中,最常用的动物是大鼠。造模方法:选用3~10月龄雌性大鼠,用3%戊巴比妥钠以0.1ml/100g腹腔内麻醉,术区剃毛,手术入路有两种。一种是背侧入路:在大鼠髂嵴顶部上方1cm左右,腰椎骶棘肌两侧做纵行切口,长约0.5cm,打开后腹膜。卵巢呈粉红色颗粒状组织,多被周围脂肪组织所掩盖,提起后将其切除。另一种是腹侧入路:取下腹部正中切口,打开腹膜,切除卵巢。一定时间后处死,分离血、尿和骨(胫骨、股骨、椎骨)标本进行各项指标检测。如在处死动物前分两次注射能与新骨基质中钙螯合的荧光物质(盐酸四环素或钙黄绿素)双层荧光标记,则可直观地反映骨形成和新骨生长情况。

该模型骨代谢变化的特点和产生的结果与绝经后骨质疏松的变化类似:骨转换率增加,骨吸收大于骨形成;初始的快速骨丢失阶段,随后的缓慢骨丢失阶段,骨松质丢失多于骨皮质;肠道对钙的吸收减少,尿钙排出增加;血、尿生化指标变化不明显;对雌激素、氟化物、二膦酸盐、PTH、降钙素及身体锻炼等治疗与人类有相似的骨组织反应等。所以,本模型常用于研究绝经后骨质疏松的发病机制、防治及其相关问题。复制模型过程中,动物体重因卵巢切除会有所增加(增重效应),对骨质减少有部分保护作用,但并不影响整个病程进展。值得指出的是,尽管去卵巢成年大鼠模型有许多优点,被普遍采用,但考虑到它主要反映妇女绝经后骨质疏松早期阶段的骨丢失与骨代谢特点,所以不能完全代替老年大鼠模型。

目前可用于绝经后骨质疏松研究的实验模型动物有兔、猪、羊和非人灵长类动物,由于各种动物的骨代谢特点不同,所以应根据研究的目的和欲探讨的侧重点进行选择。

双侧睾丸切除用于雄激素缺乏性骨质疏松研究

可采用如OVX一样的途径,切除雄性动物(一般多采用大鼠)的睾丸(orchidectomized,ORX)而获得。雌性和雄性大鼠的骨骼年龄(骨龄)有较大差别,雌性大鼠一般在6~9月龄时进入骨生长静止期,骨骺开始封闭,到10月龄时达到峰值骨量(peak bone mass,PBM),而雄性大鼠至少要晚6个月左右才达到PBM,甚至有人认为其终生骨量都在增加,因而要建立成年雄性大鼠雄激素缺乏所致的骨丢失模型,应当选择12~15月龄以上的大鼠。大鼠在睾丸切除后,骨的代谢转换率升高,骨丢失主要发生于松质骨,经雄激素补充治疗后,这些病变可以逆转,继续发展下去则导致皮质骨骨丢失。需注意的是,如果选择的鼠龄为4~6月龄生长期雄性大鼠,切除睾丸后发生的低骨量,是由于不能达到PBM所致,而非性腺激素(雄激素)缺乏所引起的骨量丢失。

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