脆性X综合征

脆性X综合征(fragile X syndrome,FXS)是一种导致先天性智力低下、发病率仅次于唐氏综合征的X连锁遗传病,新生儿发生率为0.4‰~0.67‰,占X连锁智力低下患者的1/3~1/2。男性发病率约为1/4000,女性发病率约为1/6000~1/8000,前突变的携带者在男性中约为1/800,而在女性中则高达1/100~1/200。

病因与分子学基础

1991年Verkerk等首次应用酵母人工染色体技术,在Xq27.3处成功克隆出家族性智力低下基因-FMR1(fragile X mental retardation1)。研究证明,该基因与FXS有密切相关。并证实FXS是一种单基因遗传性疾病,是由于Xq27.3的脆X智力低下1基因(FMR1)突变导致其5'端(CGG)n三核苷酸重复序列异常扩增,当扩增达到一定数目后便会出现该基因异常甲基化,使FMR1基因的转录功能降低,导致其编码的脆X智力低下蛋白(FMR)减少,引起相应的症状。

近几年来家系调查发现,FXS的遗传方式非常复杂,具有与一般遗传性疾病完全不同的特殊的遗传规律,很难用孟德尔规律来说明。

临床表现

不同年龄和性别的FXS患者临床表现不同,而且同一症状的程度也可不同,主要包括中度到重度的智力发育不全、大睾丸,常伴有大耳、单耳轮、下颌前突、腭弓高、淡蓝色巩膜、语言障碍、癫痫等。

  1. 特殊面容:包括脸长、前额突出、耳廓大、腭弓高、嘴大唇厚等。
  2. 大生殖器:巨睾丸,多数在青春期发生。睾丸体积大于正常同龄人的最高值即可称巨睾丸(macro orchidism)。正常成年人平均睾丸体积为1.8cm3,大于2.5cm3者为巨睾丸。
  3. 智力低下:男性患者中度以上智力低下者占80%以上,女性患者多表现为轻度智力障碍、学习困难,尤其计算能力差。青春期前的患者多为轻度智力低下,随年龄增长,智力水平下降,年龄较大者多为中至重度智力低下。另外抽象思维有明显缺陷。女性携带者有的可有轻度智力低下,一般认为是由于女性携带者的2X染色体中,正常X染色体随机失活,异常X染色体具有活性的结果。
  4. 癫痫发作:X染色体长臂上有基因突变时,约20%有癫痫发作。家系调查中统计癫痫发生率为33.3%。睡眠期易出现发作和脑电图(EEG)异常,其特点与中央-颞棘波型良性儿童癫痫相似。癫痫发作类型以强直阵挛性发作多见,其次为复杂部分性发作,发作一般不频繁,多发生在儿童或青少年期,成年后症状消失。EEG常见为一侧或两侧颞叶的中、高波幅棘波,睡眠状态下多见,临床无癫痫发作的患者也可见此EEG异常。
  5. 语言障碍:为本综合征常见的特征。Lubs等提出X染色体上有一个或几个与语言功能相关的基因。因此,X染色体异常可导致发声缺陷及言语障碍。常表现为会话和言语表达能力的发育严重迟缓,学语年龄延迟、词汇量少、语言单调、经常自言自语等。
  6. 行为障碍:绝大多数患者有多动、注意力不集中,情绪易激动,狂躁,有破坏行为,常撕坏衣物,打碎东西或突如其来的攻击行为。如对母亲等亲人或不相识的人进行突然袭击,给人以致命的伤害。孤独症也较常见,大多数患者表现为胆小、羞怯、温顺,在监护下可以参加简单的劳动如送牛奶等。但少数可有脾气烦躁表现。

诊断

FXS临床表现各异、复杂多样,单从临床特征方面无法进行早期诊断。因此遗传学方法成为诊断的主要依据。

根据2005年最新AC-MG指南对于以下几种临床情况应进行检测:①智力缺陷,发育迟缓,性格孤僻,行为体征疑为脆性X综合征者;②具有不明原因的智力障碍者;③具有脆性X综合征家族史者;④具有脆性X综合征或不明原因智力缺陷家族史,生育前进行遗传咨询者;⑤脆性X综合征携带者母亲的胎儿;⑥促卵胞激素升高并伴有卵巢早衰的妇女,特别是具有不明原因智力缺陷家族史者;⑦不明原因的新发震颤/小脑性共济失调患者,特别是伴有不明原因的智力缺陷家族史者。

目前可采用的检测方法是在细胞和分子水平上对FXS进行诊断和出生前诊断。

一、细胞遗传学方法:通过分析FXS的细胞遗传学标志染色体Xq27.3存在对叶酸敏感的脆性位点来诊断该病,但该方法费时、繁琐、产前诊断的可靠性差。

二、分子遗传学方法:分子生物学研究证实:当FMR-基因5′端(CGG)n重复扩增上升到230~1000次之间,就会产生FXS。检测方法包括:

  1. Southern印迹杂交:可以检测(CGG)扩增和甲基化,但需大量DNA,而且要用放射性核素。
  2. RT-PCR方法:可检测FMR1基因表达,此法建立在RNA水平上,技术要求高。
  3. PCR方法:可检测FMR1基因异常甲基化,该法适用于男性可疑患者的筛查。
  4. 蛋白水平检测:不仅可以诊断(CGG)扩增导致的FXS患者,还可以检出由于缺失、点突变导致FMR1基因不表达的患者,适用于群体筛查。因此仅用于男性患者的诊断,不适用于前突变携带者的筛查。

另外还可利用FMR1基因旁侧AC二核苷酸多态性通过家系连锁分析,转录水平检测等家系诊断。

治疗和预防

目前对FXS没有治愈的方法。常采用叶酸治疗,剂量一般为2.0~5mg/(kg•d),能改善患者运动能力、行为能力和语言质量,但效果不太明显。对癫痫发作者用抗癫痫药物,对躁狂的患者用抗躁狂药物均对改善行为有所帮助。对儿童患者除应用药物外,还要进行包括生理、心理等特殊教育在内的综合治疗,这样可能会取得较为满意的效果。

对存在智力低下、弱智伴癫痫、生长发育迟缓、孤独症等表现的患儿,或有FXS家族史的人群,应建议及早做脆性X染色体检查,另外需特别注意有相关表现的妇女计划妊娠时应去做检查。

目前对FXS尚缺少可靠的流行病学数据,更缺乏可行的人群干预方案。脆性X阳性者均应做家谱调查,发现杂合子应进行遗传咨询和产前诊断。发现Fra(X)阳性的男性胎儿应终止妊娠,如为阳性的女性杂合子,则可能为Fra(X)携带者或轻度智力低下患者。

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