Ehlers-Danlos综合征(弹力过度性皮肤综合征)

英文:Ehlers-Danlos syndrome;
同义名:Danlos病、Danlos综合征、Ehlers综合征、Meekeren-Ehlers-Danlos综合征、Cheraogbov综合征、van Meekeren I型综合征、橡皮人、橡皮皮肤、印度橡皮皮肤、弹力过度性皮肤、弹力过度性皮肤综合征、全身性弹力纤维发育不良综合征、先天性结缔组织发育不良综合征、关节松弛-皮肤毛细血管破裂-皮肤松弛综合征。

溯源与发展

本征是极为罕见的一类疾病,其血管合并症常导致患者灾难性后果。1862年首先由Jah van Meekeren报道。1901年Ehlers,1908年Danlo等进一步描述本征的症状和病理改变,继后不断有学者报道,称为Ehlers-Danlos综合征。根据其病损和临床表现,有10多种命名。国内1964年由宋国秀等首报2例之后,又有少数病例报告。是一组以皮肤弹性过高、松弛脆弱、血管脆性增高、关节松弛为主要表现的结缔组织疾病。

发病机制

由于遗传因素的影响,导致Ⅰ型和Ⅲ型胶原的原发性合成和代谢障碍。由于Ⅰ型和Ⅲ型胶原是构成皮肤、韧带、肌腱、血管和内脏的主要蛋白质,其异常可导致全身结缔组织的结构和功能异常,易于受损。

病理检查

见皮肤萎缩、全身弹力纤维增多;皮肤、皮下、关节韧带胶原纤维发育不全和消失;在一些病例中,血小板显示超微结构的缺陷,因而导致粘附、聚集功能降低等改变。

临床表现

皮肤弹性过高,易变形,可牵拉出很长的皮襞。皮下血管脆性增高,有淤斑和皮下钙化小结节形成。关节肌腱松弛,常出现脱臼。可有蓝色巩膜、视网膜剥离、晶状体脱位、小角膜等。部分人脊柱侧凸,蜘蛛样指耻、肌肉发育不良、矮小体型。

Ehlers-Danlos综合征分型及各型临床遗传学、生物学特点见下表:

EDS分型 临床症状 遗传学诊断 分子缺陷
Ⅰ.GraviS型 中度的皮肤过度伸展,关节松弛,组织脆性增加 常染色体显性遗传,超微结构分析有助于诊断,临床确诊 特异性的缺陷尚未知胶原纤维异常
Ⅱ.Mittis型 轻度的Ⅰ型的表现 同上 未知
Ⅲ.家族性关节松弛型 全身大小关节松弛症状最突出 同上 未知
Ⅳ.肢体早衰型/瘀斑型(血管型) 特殊面容,四肢病变,反复血肿,弹性皮肤,有肠道、血管病变 具有遗传多样性纤维母细胞培养可以确诊 2号染色体长臂COL3al基因缺陷
Ⅴ.X2性连锁型 表现与Ⅱ型相似 X连锁隐性遗传,临床和家系确诊 X染色体缺陷位点未知
Ⅵ.眼病2脊柱侧弯型 与Ⅰ型的表现相似,但有脊柱后凸侧弯,Marfan样体型及眼部病变 常染色体隐性遗传,诊断依据纤维母细胞中赖氦酰羟化酶测定 赖氨酰羟化酶缺陷
Ⅶ.先天性多关节松弛型 关节松弛及脱位为主要表现,伴有身材矮小,面部发育不良 大多数为常染色体显性遗传,但也有隐性遗传诊断依据生化分析 前胶原N2蛋白水解酶缺陷
Ⅷ.牙病型 皮肤、关节中度松弛,牙齿过早脱落 常染色体隐性遗传,诊断依据临床 未知
原Ⅸ型现称皮肤松弛症 短肱骨,宽锁骨,枕骨外生骨疣 X连锁隐性遗传 铜转运缺陷
Ⅹ型 与Ⅰ型的表现相同 常染色体隐性遗传 纤维连接蛋白异常

心血管损害:约占so%。可有各种先天性血管异常,如房或室瓣畸形、房或室间隔缺损、法洛四联症、主动脉夹层动脉瘤等。此外,锁骨下、腋、胭、脑、胃肠道等血管也可自发破裂而致脑出血、颅内出血和消化道出血。

诊断

诊断要点如下:

  • 本病可分为常染色体隐性、显性或性联锁遗传方式,家族中有同样患者。
  • 症状最早发生于幼儿,常常于学走路时开始被发现。
  • 皮肤外伤后可以形成较大的伤口,愈合过程缓慢,愈后留下萎缩性瘢痕。伤口缝合后容易反复裂开。
  • 皮肤弹力过度,皮肤捏起后可拉得很长。皮肤柔软,摸起来有绒样感。
  • 关节伸展过度,当膝关节伸展过度,患者走路困难,易摔倒。
  • 组织病理示真皮内弹力纤维增加,而胶原纤维减少。

本征应与Marfan综合征和先天性成胃不全(关节松弛、易发生骨折)等鉴别。Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型常误诊为出血性疾患。Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型和Ⅵ型多由于关节不稳定和松弛而被误认为是发育迟缓。

Ⅳ型杂合子可通过羊水监测做出产前诊断。Ⅸ型的产前诊断系通过羊水细胞对铜的摄取和胞内分布异常确定。

治疗

随年龄增加症状可以减轻,但却终身存在,当前尚无根治办法,主要为对症治疗,伤口的适宜治疗有助于美观但外科手术有极大风险。过度日光暴晒应当避免。口服维生素C有助于伤口愈合。患者平时应注意防护,避免剧烈运动和创伤。未来的基因治疗有望治愈此种疾病。

预后

取决于疾病分型。EDS Ⅳ型(血管型)是最为严重的一种类型,其血管并发症常导致灾难性后果,手术中不可控制的血管撕裂性出血、重要器官出血以及肠管、子宫破裂是EDSⅣ型并发症致死的重要因素。因此,应当对EDS外科治疗的严重性有所认识,以避免术中难以控制的血管撕裂和术后大出血,导致患者死亡或严重并发症,该型患者极少能存活至50岁以上。其余各型寿命不受影响。

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