皮肤松弛症(Cutis Laxa)

本病又称泛之发性弹性组织离解(generalized elastolysis)。广义上讲,皮肤松弛症是一种症状,它可由各种不同的原因所引起。临床上表现为皮肤松弛、起褶皱,过度松弛可使皮肤形成有蒂的悬吊,因重力作用而下垂。皮肤松弛症可分类如下:

原发性:

  1. 全身性皮肤松弛症(generalized elastorrhexis)。
  2. 局部性皮肤松弛症(localized elastorrhexis):局限性皮肤松弛症(circumscribed cutis laxa)、 眼睑皮肤松弛(blepharochalasis)、斑状皮肤萎缩(macular atrophoderma)。
  3. 弹性纤维性假黄瘤(pseudoxanthoma elasticum)。

继发性:

  1. 肥胖。
  2. 水肿。
  3. 炎症。
  4. 神经纤维瘤病。

尽管作了以上分类,但在名称上和概念上仍存在许多混乱的地方。

狭义的皮肤松弛症特指皮肤弹性纤维先天发育缺陷而引起的一种皮肤病。同义名称有全身皮肤松弛症(generalized dermatochalasis)、原发性弹性纤维病(primary elastosis)、皮肤松解症(dermatolysis)。它不包括继发于其他病变引起的皮肤松弛,而且可侵犯人体其他结缔组织,如血管、心脏、肺、泌尿道等。

病因及发病机制

皮肤松弛症的发病机制还不十分清楚。多数病例为散发性。由常染色体隐性基因所决定,也有少数显示常染色体显性遗传。

Goltz等1965年报道2例本病患者循环胰弹蛋白酶抑制剂减少,从而假定本病的病因与胰弹蛋白酶抑制剂的平衡失调有关。胰弹蛋白酶抑制的平衡取决于铜离子和血中蛋白酶的浓度。Hajjarmd等1966年发现伴有严重心血管侵犯的本病患者血清铜离子减少而尿中铜离子排出量增加。铜离子缺乏的猪容易发生疝和动脉瘤,其血浆中的弹蛋白酶抑制剂的浓度也低,血浆铜蓝蛋白浓度正常,皮肤松弛症患者的皮肤弹性经检查没有异常。

近来发现以性联遗传的本病患者其赖氨酰氧化酶活性减低,这种酶是形成胶原纤维交互连接中的醛基的重要因素。由于本病患者血清铜离子低,因此认为本病的主要缺陷是因为铜离子代谢异常所致。补体的活动可能也参与发病,因此C3沉积在残留的弹性纤维中。

由于各型皮肤松弛症组织学上弹力蛋白量和结构异常,因此开始深入到分子病理机制去研究导致结构改变或细胞外基质中弹力蛋白改变的遗传突变。遗传的异质性反映了多种基因参与正常弹力蛋白的生物合成和功能。

弹力蛋白是多种基质成分之一,使包括皮肤、肺、大血管等多种组织具有可逆的变形性。人弹力蛋白基因(ELN)长度45kb,定位于7qll.2。弹力蛋白起始被合成为弹力蛋白原,排列形成弹性纤维网。由依赖铜的赖氨酸氧化酶介导分子间交联使排列稳定。在X连锁皮肤松弛症病人中已经描述了赖氨酸氧化酶活性减低和铜代谢广泛异常。近来,发现编码ATP7A的基因突变,ATP7A是负责铜转运的P型ATP酶家族中的一员。ATP7A介导从胃肠道铜的转运、从细胞运出多余的铜、转运细胞内储存的铜到亚铜酶(cuproenzymes)。在常染色体隐性方式中赖氨酸氧化酶缺陷已被报道,但是它的分子基础仍然不明。近来,报道导致异常弹力蛋白原和异常弹性纤维的弹力蛋白基因突变为常染色体显性方式。

临床症状

一般将皮肤松弛症分为先天性、获得性和局限性三种,以先天性为多见。

躯干、四肢皮肤松弛,呈帷幔状下垂,以皮肤褶皱部位为甚

先天性皮肤松弛症

常见的临床症状为皮肤松弛、多发性疝、憩室、胃黏膜脱垂及肺气肿等。此外,患者还可伴有体毛稀少、牙齿稀疏、腭垂延长、咽部黏膜增厚等临床表现。

出生时或出生后不久即可见皮肤症状。起初为水肿性改变,以后皮肤渐渐松弛、下垂、多褶皱。症状逐渐加重。全身皮肤均可受影响,以颈、面部和皮肤褶皱部位为最明显,使幼儿呈现老年人外貌。过度的皮肤褶皱可使皮肤形成有蒂的皮肤悬吊,上眼睑皮肤下垂可妨碍视线,下眼睑下垂可形成外翻。

肺气肿为皮肤松弛的常见表现。其病变程度不等,轻者可不引起症状,严重者为致死的主要原因。肺气肿的严重性与皮肤病变程度一致。有时肺气肿为首先出现的症状。肺气肿明显者可出现呼吸困难,平卧时更为明显。肺功能检查明显不正常。X线检查可见透明度增加、横膈扁平、肋间隙增宽等典型征象。有时伴有支气管周围纤维化。易并发支气管肺炎。

结缔组织发育缺陷形成的多发性疝和憩室为另一种常见的临床表现。患者可发生膈疝、脐疝、腹股沟疝、胃肠道多发性憩室、胃黏膜脱垂、直肠黏膜脱垂、膀胱多发性憩室等。临床上相应产生各种不同的症状,如腹痛、腹胀、呕血、腹泻、便秘、便血以及尿频、尿急、血尿等膀胱刺激症状。胃肠道X线检查可见胃、十二指肠、小肠、结肠憩室形成。胃镜检查可见胃黏膜多褶皱和脱垂。膀胱造影可见一些大小不等之憩室膨出阴影。

心血管方面有时可见到心界扩大,左右心室肥厚,主动脉和其他大血管扩张或伴有先天性卵圆孔未闭。心电图检查可出现心室肥厚,束支传导阻滞。严重者可并发肺心病和充血性心力衰竭。

此外,还可见到眼角膜环状血管翳,体毛稀少,牙齿疏松,舌面龟裂,腭垂延长,咽部黏膜增厚,喉部声带松弛延长而致声音嘶哑,外生殖器呈婴儿型,青春期后男性往往有阳痿症状等。

获得性皮肤松弛症

其临床表现如皮肤松弛、肺气肿、多发性憩室和心血管改变等,与先天性皮肤松弛症基本相似。但其特征性改变为发病年龄晚,一般在成年之后发病。发病前有某些其他皮肤病史,如湿疹、荨麻疹、反复发作的多形性红斑等,亦有报道于青霉素过敏性药疹之后发生皮肤松弛症者。面部表现亦有区别,先天性皮肤松弛症患者面部畸形主要为钩状鼻和上唇特长,而获得性皮肤松弛症患者鼻外形大多正常,一般不伴有毛发稀少、牙齿稀疏、婴儿型外生殖器等发育上的缺陷。家族遗传史亦有助鉴别,获得性皮肤松弛无家族发病史。最近,Mahajan等(2006年)报道本型病人可合并皮肤肥大细胞增生症。

局限性皮肤松弛症

一般为皮肤肉芽肿性疾病,如结节病、梅毒等引起的继发性改变。有时也发生于弹性纤维假黄瘤或多发性神经纤维瘤之后。常在出生后不久即有皮肤松弛症。病变部位一般在腹或胸部。常伴有腹部肌肉发育不良、胸部畸形和纵隔疝等。

组织病理

HE染色可能显示不出病变,地衣红染色为最理想。正常人的弹性纤维由真皮向表皮方向伸入真皮乳头体内,并环绕皮脂腺和毛囊。皮肤松弛症患者弹性纤维明显减少,甚至缺乏,尤以真皮中部为明显。弹性纤维除数量减少外,形态也不正常,纤维大多变短、增粗、粗细不一致,有的呈梭形,外形可能模糊不清,高倍镜下见颗粒状变性和断裂。

可见真皮中弹性纤维减少,并有断裂、破损呈颗粒状(地衣红染色×100)

可见真皮中弹性纤维减少,并有断裂、破损呈颗粒状(地衣红染色×100)

肺呈肺气肿改变,肺泡扩大,壁断裂,肺泡壁和肺动脉的弹性纤维增粗变短,外形模糊、断裂、颗粒状变性。主动脉和大血管壁增厚,结构较正常的疏松,结缔组织中有空隙。弹性纤维染色见弹性纤维增粗、变短,外形模糊,颗粒状变性,有时伴有粥样动脉硬化改变。

诊断及鉴别

根据本病典型的临床表现,诊断一般不太困难。但需和Ehlers-Danlos综合征(即皮肤弹性过度)、弹性纤维性假黄瘤、多发性神经纤维瘤等鉴别。Ehlers-Danlos综合征为皮肤弹性过度而非松弛,脆性增加,易形成瘢痕,皮肤外观基本正常。弹性纤维假黄瘤的皮肤松弛以颈两侧及褶皱处为明显,面部外形一般正常,具有典型特征性黄色皮疹而可以区别。神经纤维瘤的皮肤松弛为柔软的局限性隆起,不对称,还伴有其他表现如咖啡斑等。

治疗

无特殊治疗,也无法阻止疾病的进展。美容上的缺陷可作整形术,形成疝时可作修补术。对症处理以减轻病人的痛苦。呼吸功能测定可早期确诊是否存在肺气肿。而氨苯砜可成功地用于控制获得性皮肤松弛症中受累皮肤的急性肿胀。

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