多巴胺及受体

如上所述,体内多种递质系统都可能参与了苯丙胺类中枢神经兴奋剂自身给药行为的调节,其中DA系统与奖赏系统密切相关,是滥用行为形成的关键因素。其他递质系统如5-HT、Ach、GABA等都可能参与调节,其中5-HT与具有致幻作用的苯丙胺类中枢神经兴奋剂关系更为密切,故本节将对这两种神经递质及受体进行详细介绍,以便大家更为深入的了解苯丙胺类兴奋剂的作用原理及毒理机制。

多巴胺( DA)是神经系统中重要的儿茶酚胺类神经递质,含量至少占整个中枢神经系统儿茶酚胺含量的50%,纹状体内多巴胺的含量占全脑的70%。多巴胺是哺乳动物大脑中主要的儿茶酚胺类神经递质,它控制着运动、认知、情感、正性强化、摄食、内分泌调节等许多功能,与苯丙胺、冰毒、摇头丸的作用关系密切,需要重点加以介绍。

20世纪60年代,人们证实帕金森病是黑质致密区多巴胺能神经元变性所致,用多巴胺的前体左旋多巴可获得较好疗效。70年代,应用放射受体结合分析方法证实人体内存在多巴胺受体,某些化合物能与其结合而产生生理效应。进入80年代后,大量实验深入分析了DA受体的亚型及其与多种生理功能和疾病的关系。80年代末至90年代初,随着分子生物学技术的发展,DA受体的不同类型得以克隆,其结构也被阐明。

多巴胺的神经化学

合成

多巴胺的生物合成过程是去甲肾上腺素合成过程的一部分,多巴胺是去甲肾上腺素合成过程中的一个中间产物,两者的生物代谢过程存在一定的相似性。

多巴胺能神经元可摄取血液中的酪氨酸进入胞浆,仅有1%左右的脑内酪氨酸用于合成多巴胺或去甲肾上腺素。酪氨酸在胞浆内被酪氨酸羟化酶催化,形成多巴。多巴脱羧酶可以促进胞浆内的多巴脱羧基形成多巴胺,通过抑制酪氨酸羟化酶可以耗竭脑内的去甲肾上腺素和多巴胺。多巴胺的合成除受到酪氨酸羟化酶调节外,还受到其他因素的影响,当然最为重要的是多巴脱羧酶。许多药物均可抑制酪氨酸羟化酶或多巴脱羧酶,因而不同程度地减少多巴胺的合成。

储存

约75%的多巴胺储存在囊泡内。多巴胺能神经末梢中含有储存单胺递质的特征性致密中心囊泡,即多巴胺囊泡,该囊泡不含有多巴胺β羟化酶,不能在囊泡中合成去甲肾上腺素,它具有储存大量多巴胺的能力,同时,多巴胺囊泡对去甲肾上腺素也有一定的摄取能力。

多巴胺囊泡可以摄取多巴胺,对多巴胺的摄取依赖于囊泡膜上跨膜的囊泡单胺转运体( VMATs),该转运体为12次跨膜的长肽链,氨基端和羧基端均面向胞浆。现已克隆出两类VMAT: VMAT1含526个氨基酸残基,主要在肾上腺髓质和神经内分泌组织表达; VMAT2含515个氨基酸残基,主要在脑内表达。VMAT2的胞浆内部分有PKC和PKA的磷酸化位点,可发生磷酸化调节。VMAT2位于DA神经元囊泡上,其生理作用为将细胞质合成的DA、NE和5-HT储存于囊泡中,并介导突触前膜囊泡内储存的DA释放到突触间隙。VMAT对多巴胺的摄取为主动转运,依赖于囊泡内外的H+电化学梯度,每摄取1分子多巴胺的同时逆向转运2分子H+。影响去甲肾上腺素囊泡摄取储存的药物也会不同程度地影响多巴胺的摄取储存,如多巴胺的囊泡储存亦可被利血平及四苯嗪所阻止,使得多巴胺在胞浆内被单胺氧化酶降解,从而耗竭神经元内的多巴胺。

释放

多巴胺的释放形式是胞裂外排。神经冲动可刺激多巴胺的释放。实验表明,刺激黑质-纹状体束可引起多巴胺释放。如用利血平耗竭囊泡储存的多巴胺,则刺激黑质不再促使尾核内多巴胺的释放。由于尾核邻近侧脑室,它释放的多巴胺及其代谢产物3-甲氧基-4-羟基苯乙酸(高香草酸,HVA)可通过渗透而进入脑脊液。黑质( A9)和腹侧被盖核( A10)多巴胺能神经元轴突的囊泡含量比树突多。但一般认为,多巴胺主要是从神经元的树突释放。

多巴胺的释放受多种因素影响。在多巴胺能神经末梢上存在突触前自身受体,多为D2受体,它们被释放至突触间隙的多巴胺激活后,可负反馈抑制多巴胺的释放,此效应快速而短暂,为多巴胺释放的短时性调节。这些自身受体除对递质释放的短时性调节之外,还可以直接调控酪氨酸羟化酶的活性。

多巴胺的释放还存在长时性调节。神经冲动的刺激能够增加酪氨酸羟化酶活性和多巴胺的合成,使得神经元多巴胺的浓度不易受神经元活动的影响,保持相对稳定。黑质多巴胺能神经元中酪氨酸羟化酶的活性远大于其在蓝斑去甲肾上腺素能神经元中的活性,因此酪氨酸羟化酶活性的调控对于多巴胺的含量影响更大。此外,神经末梢及效应器释放的前列腺素,可作用于多巴胺能神经元突触前膜的前列腺素受体,抑制多巴胺的释放,此过程缓慢而持久。

某些离子浓度的变化也会影响多巴胺的释放。例如,高K+或低Na+能使多巴胺释放增多( Na+浓度变化对其他单胺类递质如NE和5-HT的释放无明显影响)。某些部位多巴胺的释放还受到其他递质的调节。纹状体中,有1/3的脑啡肽能中间神经元的末梢终止于多巴胺能神经末梢,对多巴胺的释放起突触前抑制作用。脑内γ-氨基丁酸( GABA)也能抑制多巴胺的释放。苯丙胺可促进多巴胺释放(比其抑制DA重摄取的作用强),苯乙胺和利他林也有类似作用。

失活

神经末梢释放的多巴胺作用于受体发挥作用后主要有4条去路:①约1/3被突触前膜重摄取;②被突触后膜摄取;③在突触间隙内被破坏;④逸漏入血。这几条去路中,除进入突触前膜的其中一部分可被多巴胺囊泡摄取投入再循环外,其余大都在酶的作用下分解代谢,并最终经肾脏排出体外。

一、重摄取

多巴胺释放入突触间隙后,大部分被突触前膜重摄取,从而及时终止作用。释放到突触间隙中的多巴胺可以由突触前膜上的多巴胺转运体( DAT)重摄取回胞浆,胞浆中的多巴胺可被多巴胺囊泡摄取,对胞浆中多巴胺的摄取依赖于囊泡膜上跨膜的囊泡单胺转运体( VMATs),VMAT对多巴胺的摄取为主动转运,依赖于囊泡内外的H+电化学梯度,每摄取1分子多巴胺的同时逆向转运2分子H+。人的多巴胺转运体( DAT)为620个氨基酸组成,含12次跨膜结构域,其氨基端与羧基端都朝向胞浆,细胞外部分有2至4个糖基化位点,胞内则有数个丝氨酸/苏氨酸磷酸化位点。DAT是位于突触前膜上的一种跨膜蛋白,属于Na+/Cl依赖性转运体家族成员,其生理作用为将突触间隙内DA重新摄入突触前胞质内,从而终止DA生理效应。DAT缺失小鼠表现出复杂的补偿适应,为适应突触间隙较高浓度的多巴胺,其合成酶及受体的表达都有相应的变化。

多巴胺转运体( DAT)对多巴胺的膜摄取作用为主动转运,每转运1分子多巴胺,同时协同转运1分子Cl和2分子Na+。可卡因和苯丙胺既可被去甲肾上腺素转运体摄入,也可被多巴胺转运体( DAT)摄入,从而阻断多巴胺的重摄取。多巴胺转运体与可卡因的结合位点不同于其与多巴胺的结合位点,因此针对可卡因结合位点开发的药物,可以在不影响多巴胺重摄取的同时治疗可卡因成瘾。

二、酶解失活

多巴胺的最终失活需通过酶的降解代谢,神经系统中多巴胺的降解代谢酶为单胺氧化酶( MAO)和儿茶酚胺氧位甲基转移酶( COMT)。多巴胺降解代谢的过程主要包括两方面:①氨基修饰:多巴胺可通过MAO氧化脱氨基变成醛基,醛基进一步氧化变成酸或还原变成醇;②儿茶酚胺侧链修饰:一是通过COMT氧位甲基化;二是氧位与硫酸或醛基葡萄糖醛酸结合形成复合物。

一般认为,中枢COMT位于细胞外,催化儿茶酚胺的氧位甲基化。单胺氧化酶有两种亚型MAO-A与MAO-B,多巴胺更易被MAO-B降解。由于脑内MAO位于线粒体外膜,只对神经末梢胞浆内的多巴胺去氨基化,因此阻止多巴胺的摄取可促使多巴胺去氨基产物如3,4-双羟苯乙酸( DOPAC)的含量显著下降。重摄取回到神经末梢的多巴胺经去氨基化后形成DOPAC,该化合物可进一步被COMT氧位甲基化修饰,最终生成高香草酸( HVA)。释放到突触间隙的多巴胺如未被重摄取回神经元,可首先被COMT降解,形成3-methoxytyramine。脑内多巴胺的去氨基化产物DOPAC的含量多于氧位甲基化的产物3-methoxytyramine。

多巴胺的酶解失活具有以下特点:在中枢,多巴胺的代谢产物以HVA为主,在外周,多巴胺的代谢产物主要是3,4-双羟苯乙酸( DOPAC)为主,HVA很少。在神经元内,多巴胺先与胞浆内线粒体膜上的MAO相遇,被氧化脱氨生成DOPAC,然后被COMT催化,在3-氧位甲基化而生成HVA;在非神经组织,多巴胺一般先经COMT作用,再经MAO催化脱氨。通常情况下,在中枢神经系统中多巴胺能神经元内存在的主要是DOPAC,神经元外则主要是HVA。因而,DOPAC的含量变化可作为多巴胺能神经元活动的生化指标。

多巴胺神经元的分布与纤维投射

到目前为止,已知脑内有10个多巴胺细胞群,继去甲肾上腺素的A1~A7细胞群之后,被命名为A8~A17,其中A8~A10细胞群分布于中脑,A11~A14细胞群在丘脑,A15、A16位于端脑,A17在视网膜内。A8~A10细胞群集中了约70%的DA能神经元。具体分布如下: A8位于红核后方的网状结构内,内侧丘系外侧部的背侧; A9位于中脑大脑脚的背内侧黑质复合体,大部分位于致密部,少部分位于网状部; A10位于脚间核的背侧和腹侧被盖区,最吻端至内侧缰核、髓纹和缰连合内; A11位于下丘脑乳头丘脑束的内侧,沿第三脑室的外方,后屈束的内侧背部向尾侧入中脑; A12位于下丘脑弓状核外侧大细胞部,可分为A12d和A12V两个亚核; A13位于下丘脑背内侧核的背侧,乳头丘脑束的腹内侧; A14位于下丘脑室周灰质内,在室周不同位置分成两亚核,A14d位于室旁核和背内侧核之间; A14I位于下丘脑腹内侧核的内侧; A15细胞群起始和A14相同,它向下丘脑后部延伸形成细胞柱,分成两个亚核群。A15d其吻端位于终纹床核的腹侧部,尾端位于前连合下方。A15V前端始于视交叉前部,尾端伸至下丘脑的A12的外侧; A16最吻端的细胞群,过去称为A15群,主要位于嗅球的突触小球层,在外丛状层内也有散在的细胞; A17视网膜内近内核层的无长突细胞或丛状间细胞,有少量多巴胺能细胞分布在节细胞层、内丛状层中。

人脑中多巴胺能神经元总数约40万,主要位于黑质致密带( A9)、腹侧被盖区( A10)、弓状核( A12)。多巴胺能神经元广泛投射到端脑、间脑、脑干和脊髓。脑中合成多巴胺的脑区及其纤维投射组成四条通路:①黑质纹状体束;②中脑边缘系统束;③中脑皮质束;④结节漏斗束。黑质致密带( A9)区域的胞体发出神经纤维主要投射到纹状体的尾核和壳核,形成黑质纹状体束,主要与运动功能的控制有关,可促进随意运动的发起,黑质多巴胺神经元的退变是发生帕金森病的主要原因;中脑皮质束起自中脑腹侧被盖区( A10),支配前额叶皮质的广大区域,这一通路涉及学习和记忆;中脑边缘束起自中脑腹侧被盖区( A10),支配腹侧纹状体(伏隔核)、嗅结节( OT)和部分边缘系统,该通路与动机行为有关;结节漏斗束起自下丘脑弓状核( A12),投射到下丘脑正中隆起,释放多巴胺到下丘脑垂体门脉系统的毛细血管丛周围,再被转运到垂体前叶,作用于催乳素细胞抑制催乳素的释放。此外,中脑多巴胺能神经元还可下行投射到脑干和脊髓,形成下丘脊髓束。尽管多巴胺能神经元分散在整个中枢神经系统,包括视网膜、嗅球和下丘脑,但与去甲肾上腺素能神经元相似,多巴胺能神经元也具有弥散性调节系统的特征。

多巴胺受体的分型、分布及作用

多巴胺通过其相应的膜受体发挥作用,目前已分离出五种多巴胺受体,分别是D1 ( D1A)、D2、D3、D4和D5( D1B),根据它们的生物化学和药理学性质,可分为D1类和D2类受体。D1类受体包括D1和D5受体(在大鼠也称D1A和D1B受体)。D2类受体包括D2,D3和D4受体。

已知的多巴胺受体均为G蛋白偶联受体,为7次跨膜的多肽链,氨基端在细胞外,羧基端在细胞内。D1类受体与Gs蛋白偶联,激活腺苷酸环化酶( AC),而D2类受体与Gi蛋白偶联,抑制腺苷酸环化酶。

在大鼠中枢神经系统中,多巴胺受体的数量依次为D1>D2>D3>D5>D4。D1和D2受体在纹状体、伏隔核、嗅结节都有密集分布,但纹状体中D1受体为D2受体的4倍。纹状体的GABA能神经元、脑啡肽能神经元和胆碱能神经元接受黑质多巴胺能神经元的投射,D1受体多数分布在GABA能神经元,而D2受体分布在其余两种神经元。D5受体在脑内的分布较局限,主要见于海马、丘脑束旁核及外侧乳头体。D3受体主要分布在中脑边缘多巴胺能神经元支配的结构中,以伏隔核中含量最多。D4受体主要分布于额叶皮质,杏仁,中脑和延髓,纹状体含量较少。

D1类受体兴奋后,Gs被激活,催化ATP形成cAMP,激活cAMP依赖性蛋白激酶( PKA),催化蛋白质磷酸化,进而改变细胞膜对离子的通透性、调节递质合成酶的活力或导致其他效应。磷酸二酯酶和蛋白磷酸酶Ⅰ则可分别使cAMP分解和已经磷酸化的蛋白质去磷酸,从而终止多巴胺的效应。

D2类受体激活后,通过与Gi/o偶联,抑制苷酸环化酶的活性,减少cAMP生成,并可激活K+通道(如G蛋白偶联的内向整流K+通道),使K+外流,K+电导增加,引起细胞膜超极化,并限制电压依赖的Ca2 +内流。D2受体激活还可以直接抑制电压门控Ca2 +通道。D3受体可能偶联Gi或Go,在体外不同细胞表达的D3受体有不同的信号传导系统。D4受体作用的信使系统尚不清楚。

多巴胺受体在突触的前后膜都有表达。突触前多巴胺主要是D2受体与D3受体,主要介导对神经元电活动、多巴胺合成和释放的负反馈调节。位于神经末梢的D2受体激活后可以抑制突触前多巴胺的释放,其机制可能是通过Gi/o蛋白使突触前膜钙离子通道关闭,减少钙离子内流,从而抑制递质释放。黑质和中脑腹侧被盖区( VTA)多巴胺能神经元的突触前D2受体激活,还可以减少多巴胺的合成,推测可能由于Gi蛋白介导使突触前cAMP浓度降低,PKA对酪氨酸羟化酶磷酸化减少,造成酶活性降低以致多巴胺的合成减少。位于胞体、树突的多巴胺自身受体激动则能够抑制神经元放电。在伏隔核和VTA,D3受体也可以作为自身受体负反馈调节多巴胺的合成和释放,抑制多巴胺能神经元的电活动。多巴胺自身受体对多巴胺或多巴胺受体激动剂的敏感性比突触后受体大6~10倍,因此,低剂量激动剂优先激动自身受体,增大剂量时可同时激动突触后受体。内源性多巴胺可以激活自身受体到何种程度尚不清楚,但多巴胺激动剂可以抑制神经元放电,多巴胺拮抗剂则可以加强多巴胺神经元的放电,提示自身受体的激活可能具有神经毒性。D2受体也可以在突触前作为异源受体,调节其他递质(如GABA、谷氨酸、乙酰胆碱)的释放,D2受体激动剂LY141865和RU24926分别抑制由K+或电刺激引起的乙酰胆碱释放;在下丘脑,多巴胺可抑制自发的或K+引起的β-内啡肽释放;在新纹状体,D2受体激动剂RU24926和LY141865可增强胆囊收缩素( CCK)的释放。

突触后多巴胺受体主要介导对行为、运动和精神活动的调节。在突触后,D1和D2受体参与运动的调节,垂体D2受体激动抑制催乳素释放,延髓呕吐中枢化学感受器的D2受体兴奋可以致呕吐。精神分裂症患者D1功能减退,而D2功能亢进,所以D2受体是抗精神病药物的作用靶受体,多巴胺受体拮抗剂在精神分裂症的治疗中有一定作用。D3受体激活抑制运动,减少可卡因和VTA自我刺激的奖赏效应,非典型的抗精神病药物氯氮平与D3受体亲和力很高,由于D3受体较少分布在基底节,所以氯氮平兴奋D3受体后引起锥体外系的副反应低,有望成为治疗药物成瘾或精神病的靶受体。D4受体也与精神活动有关,尤其在精神分裂症发病中起重要作用。D5受体在丘脑束旁核有明显表达,而束旁核的主要作用就是调制疼痛信号,因此该受体可能参与丘脑对疼痛信号的处理。

尽管D1和D2受体在生化活动的机制中具有显著差异,在不同的部位发挥各自的作用,甚至相反的作用,但在整体效应中却表现出协同作用。因此,在某一功能活动中,同时激活D1和D2家族受体可能产生协同效应。正如肢体的伸肌和屈肌那样,就单独而言,各自的功能相反,但从整体来说它们共同作用的结果却使肌体屈伸自如。

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