甲基苯丙胺(冰毒)精神依赖的神经生化机制

在我国,苯丙胺类兴奋剂的滥用主要是甲基苯丙胺的滥用,因此本段将主要介绍甲基苯丙胺精神依赖的神经生化机制,其他几种苯丙胺类兴奋剂的依赖机制与其有相似之处,可以参考以下介绍。在本段的介绍中,某些资料会借用苯丙胺的研究数据来说明,这只是因为在国外关于苯丙胺的研究比较多,并不是相互混淆。

临床及动物实验都证明甲基苯丙胺长期滥用会产生严重的精神依赖性,可以在多种实验程序控制下,使大鼠、小鼠、恒河猴、狗等多种动物形成自身给药行为,已经有大量的实验证据表明其精神依赖与中枢多种递质系统有关,主要通过增加中脑-边缘系统的多巴胺起作用,长时间过度激动多巴胺受体,引起机体发生一系列的适应性变化。与此同时,其他神经递质如5-HT、谷氨酸、乙酰胆碱、组胺也参与其中,使甲基苯丙胺成瘾的机制非常复杂。

与中枢单胺类神经系统的关系

与中枢DA系统的关系

中脑-大脑皮质、中脑-边缘多巴胺系统( MLDS)的DA能通路参与精神及情绪活动。苯丙胺类兴奋剂自身给药行为的形成与中枢DA的关系是长期以来人们研究的一个重点,目前已经积累了丰富的资料。

甲基苯丙胺主要作用于NAc的多巴胺( DA)能神经末梢,通过抑制多巴胺转运体( DAT)增加突触间隙的DA含量;另一方面,苯丙胺类药物亦可作为假性神经递质,通过DAT进入神经元和神经末梢,促使突触前DA加快释放,增加突触间隙DA的浓度,从而激活NAc的DA神经通路而产生依赖性。长期滥用以后,突触后的DA转运系统会发生持久的特征性“神经适应性”改变,如DA释放增加、对DA激动剂的电生理反应过度等,由于苯丙胺类药物取代细胞内和囊泡内的DA结合于单胺转运体,抑制DA的再摄取,最终导致神经元末梢DA的耗竭,而突触后受体的敏感性提高,当再次接触苯丙胺类药物,药物诱导的精神运动的敏感性提高,造成了所谓的药物依赖的敏感化。

甲基苯丙胺的强化(奖赏)效应主要由多巴胺受体介导。比较多巴胺D1样受体阻断剂SCH23390和D2样受体阻断剂依替必利,MA自身给药改变对D1样受体阻断更为敏感。在MA引起的觅药行为中,多巴胺D1样受体阻断剂SCH23390能降低MA的觅药行为,而多巴胺D2样受体阻断剂依替必利则无效,说明MA的觅药行为主要由D1介导,这与文献报道的其他药物觅药行为介导的受体不同,说明不同药物的复吸依赖于不同亚型的多巴胺受体。

大鼠内侧前额皮质区( mPFC)部位注射多巴胺D1受体拮抗剂SCH23390,能剂量依赖性降低MA引起的运动增强,由于SCH23390能激动5-HT2C受体,进一步研究证实SCH23390降低MA引起的运动增强作用与其激动5-HT2C受体无关。因5-HT2C受体拮抗剂RS102221与SCH23390合用,SCH23390作用仍存在,而RS102221单用不会对运动有影响,证明mPFC多巴胺D1受体激活能显著增强MA引起的活动增强。

药物辨别试验主要反映药物的主观效应,选择性DA再摄取抑制药GBR12909剂量依赖性产生MA样反应,而NE再摄取抑制剂托莫西汀和5-HT再摄取抑制剂氟西汀不能替代MA,在大部分猴身上D1受体激动剂SKF81297、SKF82958、D2受体激动剂PHNO能替代MA。事先给予D1受体阻断剂SCH39166、D2受体阻断剂瑞莫必利或奈莫必利、低效能D1受体激动剂SKF77434、低效能D2受体激动剂SDZ208-911或SDZ208-912等都能拮抗MA的辨别反应。总之,多项研究表明,多巴胺不同受体在甲基苯丙胺成瘾过程中所发挥的作用是不同的,多巴胺D1受体和甲基苯丙胺诱导自身给药、位置偏爱及觅药行为密切相关,而D2受体则和甲基苯丙胺介导的神经毒性有关。

在多巴胺受体亚型中,多巴胺D3受体选择性地在中脑边缘奖赏通路中高度表达,实验证明多巴胺D3受体参与了成瘾药物的强化作用。多巴胺受体基因敲除小鼠( D3RKO)对苯丙胺有高度敏感性,实验发现MA 2mg/kg不能使野生型( WT)小鼠产生条件性位置偏爱( CPP)效应,但能使D3RKO小鼠产生CPP效应; CPP消退后再次给药激发均无复吸效应; 5mg/kg的MA能使WT和D3RKO小鼠均产生CPP效应,消退后再次给药激发,WT小鼠无复吸效应,而D3RKO小鼠出现复吸效应。结果显示在MA诱导下D3RKO小鼠较野生型小鼠更易形成CPP效应,提示多巴胺D3受体对甲基苯丙胺成瘾和复吸有抑制作用。

甲基苯丙胺对DAT有高亲和力,能够取代内源性多巴胺进入多巴胺能神经元,消耗囊泡内储存的多巴胺,并通过DAT逆向转运多巴胺,既能抑制多巴胺的重摄取,又能促进多巴胺释放。微透析实验显示DAT抑制剂AM2517在给予完全替代MA的剂量时,可使尾状核的多巴胺水平升至对照组的2. 5倍。MA不仅可引起多巴胺递质的耗竭,且能引起DAT结构的修饰,形成高分子复合物。进一步研究发现,DAT复合物形成具有一定的部位选择性,DAT复合物与DAT活性呈负相关,多巴胺D2受体介导了MA引起的DAT结构和功能的改变。另外,6-羟基多巴胺(损伤多巴胺神经元药物)纹状体给药也可促使多巴胺转运蛋白复合物的形成。另有报道,预先给予多巴胺D2受体拮抗剂依替必利能延缓VMAT2免疫反应性降低和神经胶质原纤维酸性蛋白质( GFAP)的增加。这些结果提示不仅D2受体介导MA的作用,同时也可能需要体内的多种因子相互作用。

有报道儿茶酚胺合成酶抑制剂α-甲基酪氨酸可以减轻苯丙胺引起的人的欣快感,并且可以阻断甲基苯丙胺的强化效应,这就进一步证实,DA系统对自身给药行为的形成及维持起着重要作用。实验也证实DA受体拮抗剂左旋四氢巴马丁( 1-tetrahydropalmatine,1-THP)能阻断大鼠对MA的辨别效应,表明MA辨别效应与DA受体激活有关。

总之,无论从宏观还是从微观,许多资料都证明,DA系统在自身给药行为的形成及维持中起着极其重要的作用,是甲基苯丙胺类兴奋剂强化效应的基础。

以上研究表明,甲基苯丙胺成瘾与脑内多巴胺水平密切相关,多巴胺水平过高或过低,都会引起药物渴求或者觅药行为。在药物成瘾治疗中,有奖赏作用的多巴胺完全激动剂大多本身具有成瘾性,多巴胺完全阻断剂则会导致一系列的情绪、运动的不良反应,两者均未能达到理想的治疗效果。寻找选择性多巴胺受体部分激动剂、长效低活性DAT抑制剂及受体外作用靶点是当前MA成瘾治疗研究的主要方向。随着对MA成瘾机制分子细胞水平的认识不断深入,MA成瘾治疗有望取得突破。

与中枢NE系统的关系

大多数实验结果显示,中枢NE系统与兴奋剂自身给药行为联系较少。NE受体拮抗剂、激动剂都不影响兴奋剂的自身给药行为。

与中枢5-HT系统的关系

中枢5-HT与焦虑有关,减弱中枢5-HT的功能可缓解焦虑症;反之,若提高中枢5-HT的功能可导致焦虑的产生。目前已有越来越多的学者将研究重点集中于5-HT,并发现5-HT可以影响兴奋剂的强化效应。

MA一方面通过5-HT的再摄取转运体独立机制促进5-HT内生和释放;另一方面,大量内生的5-HT可增加DA的合成与释放。Proudnikov等人向NAc内直接注射5-HT3受体激动剂发现可提高该区DA的含量,5-HT3受体拮抗剂则可抑制NAc区DA升高的电活动。

Lyness和Coworkers首先研究了5-HT对兴奋剂强化效应的影响,发现脑内给予5,7-dihydroxytryptamine ( 5,7-DHT)耗竭前脑的5-HT后,动物自身给药行为增强。Simon等用放射性毁损的方法破坏大鼠的两侧或内侧中缝核团后,发现促进了大鼠的自身给药行为的形成。用5,7-DHT毁损MFB,大鼠兴奋剂自身给药反应率及PR程序控制下的BP值都显著升高。由此有人提出中枢5-HT系统在兴奋剂的强化效应中起着负性调节作用。这种负性调节作用去除后,使兴奋剂的强化效应增强,其中MFB可能有很重要的作用,损毁它后,动物自身给药行为不再受5-HT受体激动剂的影响。而在DA系统中起重要作用的NAc似乎在5-HT的调节中不起重要作用,损毁其中的5-HT神经元不影响自身给药行为。

如果加强5-HT的这种负性调节作用,则兴奋剂的强化效应可能被减弱,表现为反应率及BP值的下降。这一推测得到一些实验的证实:加强中枢5-HT功能的药物或工具药,如5-HT的前体物质色氨酸,重摄取抑制剂氟氧苯丙胺等,都可以使兴奋剂自身给药的反应率下降而且有量效关系。给予色氨酸和氟氧苯丙胺后,BP值与对照组相比也显著下降。

离体实验也证实了5-HT起负性调节作用的理论。Ritz等用放射配基结合分析法研究了苯丙胺以及它们的类似物与单胺类神经元突触前膜的亲和力,发现在苯丙胺及其类似物中,强化效应越强,与5-HT神经元突触前膜亲和力越小。另外也有实验表明:在苯丙胺敏感大鼠中,中枢5-HT含量低于非敏感大鼠。但是用5-HT受体拮抗剂减弱其负性调节作用后,却发现动物的自身给药行为没有受到影响,产生这一现象的原因尚未阐明。

与γ-氨基丁酸的关系

γ-氨基丁酸( GABA)是一种抑制性氨基酸,可以抗焦虑、抗惊厥,对维持中枢神经系统的正常功能具有重要意义。它在脑内分布广(脑内约有2%~4%的突触以GABA为递质),含量高(比单胺类递质高出1000倍以上)。Goesdese等发现GABA受体激动剂苯二氮可以影响苯丙胺的自身给药行为:在低剂量时,可以使一些大鼠的踏板反应率升高,随着剂量的增加,反应率逐渐下降,并且有量效关系。另一种GABA受体激动剂也有类似作用。实验表明,GABA可能参与苯丙胺类兴奋剂自身给药行为的调节。

与中枢乙酰胆碱系统的关系

在苯丙胺自身给药期间,给予乙酰胆碱( Ach)合成酶抑制剂,可以使自身给药反应率一过性增加,且有量效关系,但是在高剂量时苯丙胺自身给药行为受到抑制。另外有人发现阿托品可以增加苯丙胺的自身给药反应率。说明Ach系统与兴奋剂的强化效应有一定关联。

VTA还接受来自中脑被盖背外侧核的胆碱能神经元投射,中脑被盖背外侧核的胆碱能神经元主要通过尼古丁受体抑制MA的自身给药行为。

与谷氨酸神经系统的关系

VTA的主要传入纤维有来自前额叶皮质、杏仁核和海马的谷氨酸能神经元投射,刺激VTA部位谷氨酸受体可诱发动物自发性探索行为并可增加伏核、前额叶皮质DA的释放。针对甲基苯丙胺的动物实验研究发现甲基苯丙胺同样能增加VTA部位谷氨酸能神经元的活性,从而诱发伏核、前额叶皮质DA释放增加。

多巴胺能神经元的谷氨酸突触传入作用可以调节多巴胺能神经元的活动状态,阻断腹侧被盖区的谷氨酸突触传入以降低多巴胺能神经元的活性可以抑制奖赏效应的生成。因此,谷氨酸递质水平的高低影响多巴胺神经功能的发挥。代谢型谷氨酸受体( mGluR)拮抗剂α-甲基-4-羧基苯甘氨酸能显著抑制MA引起的纹状体多巴胺的增加,mGluR激动剂能升高DA水平,mGluR5拮抗药〔( 2-甲基-1,3-噻唑4-基) -乙炔基〕吡啶( MTEP)剂量依赖性地降低甲基丙苯胺自身给药的强化作用和防止环境和药物诱导的甲基苯丙胺觅药行为复燃。这些研究提示其他调节多巴胺受体的神经递质在MA的依赖过程中也可能有重要作用。

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