大麻的作用机制

大麻通过作用于脑内的特异性受体-大麻酚受体( CB)产生各种效应,大麻酚受体属G蛋白偶联受体,分CB1、CB2两个亚型。基因克隆研究发现这两种受体有44%的氨基酸序列同源。人类与大鼠的CB1受体氨基酸序列有97. 3%同源,分子量大约为52 800左右。CB1受体主要位于脑、脊髓与外周神经系统中,脑内CB1受体主要分布于基底神经节(黑质、苍白球、外侧纹状体)、海马CA锥体细胞层、小脑和大脑皮质,密度最高的是基底神经节和小脑的分子层,与运动功能的改变有关;中等密度分布的是海马和皮质的分子层,与THC破坏人的短时记忆有关。CB2受体主要分布于脑与脊髓以外的组织,如脾脏边缘区、免疫细胞、扁桃体等,这种分布可能与大麻的免疫抑制作用有关。大麻酚受体还存在于纹状体腹内侧和伏隔核等奖赏区域,与DA神经元有关。在脑干、下丘脑、胼胝体和深部小脑核检测到的大麻酚受体浓度很低,这些区域调控心血管系统和呼吸系统功能,所以大麻的致死毒性很小。也有研究发现,大脑中控制食欲的下视丘有许多大麻酚受体覆盖,这些受体的兴奋在使人体产生食欲方面起了很大的作用。

CB1受体和CB2受体在组织分布上的差异性不是绝对的,只是表达量不同而已。用高灵敏度的PCR技术发现,脑组织中高表达的CB1受体在肾上腺、心脏、肺、前列腺、子宫、卵巢、睾丸、骨髓、胸腺、脾脏和扁桃体等外周组织中均有微量表达。几种主要免疫细胞CB1mRNA表达的丰度依次为: B细胞>NK细胞>中性粒细胞>CD8+T细胞>单核细胞>CD4+T细胞。CB2mRNA在脾和扁桃体中的表达量最高,是CB1的10~100倍,在培养的小鼠小脑细胞和大鼠小胶质细胞中也有少量表达。

1992年以色列的Raphael研究室首次从猪脑中提取出一种内源性大麻酚样物质N-花生四烯酸氨基乙醇( anandamine),随后又从大鼠脑中分离出了2-花生四烯酸甘油( 2-AG),两者具有与THC极为相似的三维结构,从而提出内源性大麻酚样物质的理论,进一步又论证了体内与之结合的大麻受体的存在,并认为大麻所引起的许多生理和药理现象都与大麻受体相关。研究表明,内源性大麻酚样物质( 2-AG、anandamide)可产生类似于THC的药物效应,在痛感受、认知和运动协调性方面都有作用。但anandamide的作用强度低于THC,作用持续时间也比THC短。据推测人脑中也有类似的物质。anandamide在脑中都有选择性和有效性的合成通路,其合成通路是由Ⅰ型代谢性谷氨酸( mGlu)受体和Ca2 +激活而启动的。内源性大麻酚样物质可能是由突触后神经元上的胞体和树突释放。当突触后神经元兴奋时,mGlu受体兴奋,细胞膜去极化,Ca2 +内流,两者作用于细胞膜上的脂质前体,激活磷脂酶C,产生甘油二酯,然后被甘油二酯脂肪酶裂解,产生2-AG;如果两者作用于细胞膜上的磷脂,则激活酰基转移酶裂解为N-花生四烯酸磷脂酰乙醇胺,再被磷酸二酯酶裂解,产生anandamide。2-AG与anandamide释放到突触间隙后作用于突触前膜上的相应受体产生作用,而释放到突触间隙中的多余内源性大麻酚样物质被其他神经元或胶质细胞上特殊转运蛋白重摄取而清除。已证明这种转运蛋白的拮抗剂AM404可显著增加血液中anandamide的水平。在海马的脑片上,AM404也可明显增加anandamide的含量。同时释放到突触间隙中的anandamide还可被脂肪酸氨基水解酶( FAAH)水解失活。FAAH敲除的小鼠,脑内anandamine水平显著提高,提示FAAH的水平有助于调节内源性大麻样物质的含量。研究表明单酰基甘油酯酶( MAGL)在2-AG水解过程中起主要作用,两种新发现的水解酶ABHD6和ABHD12也参与了这一过程,水解2-AG的三种酶MAGL、ABHD6和ABHD12在细胞内的分布方式不同,它们可能分别在神经系统的不同细胞或细胞内不同位置起作用。

内源性大麻酚样物质可调节GABA、谷氨酸的释放。已证明在海马,CB1受体与GABA位于同一突触前神经元中而直接抑制GABA的释放。CB1受体激动剂WIN552122可减少突触前GABA的释放,进而改善海马内由GABA释放增加所引起的记忆功能缺陷,提示海马部位的内源性大麻样物质主要是调节GABA的释放。纹状体-黑质内GABA能神经元上CB1受体的激活也可抑制GABA的释放与重摄取。在大鼠纹状体脑片中,WIN552122抑制皮质-纹状体的谷氨酸能突触传递,而CB1受体拮抗剂SR141716使这种作用消失。同时应用膜片钳技术证实CB1受体的激活还可以抑制纹状体内的谷氨酸释放,表明内源性大麻酚样物质可以调节纹状体的功能,进而提示作用于CB1受体的药物可以作为一种潜在的药物治疗基底神经节疾病如Parkinson disease、Huntington disease。在海马部位SR141716也能阻断mGlu受体的激活而减少内源性大麻样物质的产生。在CB1受体基因敲除小鼠,mGlu受体激活后不能引起脑内GABA释放,表明内源性大麻酚样物质是通过CB1受体而调节GABA和谷氨酸的释放。

大麻酚拮抗剂SR141716A对CB1受体有高度亲和力,可对抗THC产生的腺苷酸环化酶抑制和胃平滑肌收缩作用,有效对抗THC的行为效应、药物辨别效应和对记忆的破坏作用。

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