辅助戒毒药:曲马多

盐酸曲马多为非吗啡类强效镇痛药,主要作用于中枢神经系统与疼痛相关的特异受体,无致平滑肌痉挛和明显呼吸抑制作用,镇痛作用可维持4~6小时,具有轻度的耐药性和依赖性。化学名: (±) -反-1- (间-甲氧基苯基) -2- ( (二甲基氨) -甲基) -环己醇盐酸盐。分子式为C16H25NO2·HCL,分子量为299. 84。曲马多作为一种非典型的阿片类镇痛药,不仅对中度至重度的各种急、慢性疼痛有效,而且副作用小、不良反应少,在临床20多年的使用中,其安全性和有效性得到广泛认可,但在前些年曾发生曲马多被滥用成瘾现象,多发生于海洛因成瘾者,在曲马多被列为第二类精神药品后以上现象得到有效控制。我国于1992年开始批准生产使用曲马多,临床应用表明曲马多的镇痛作用优于多数非阿片类镇痛药,是卫生部《癌症病人三阶梯止痛疗法的指导原则》中唯一用于治疗中度以上疼痛的非麻醉性镇痛药。

【制剂】片剂:50mg,100mg,150mg。针剂:50mg/2ml。滴剂:1ml (40滴)∶100mg。

药代动力学

口服或注射给药均可吸收,口服生物利用度为68%,多次服用后增加到90%~100%,肌内注射吸收良好,生物利用度为100%,直肠给药生物利用度为78%。约药后20分钟内起效,口服者1. 5小时达血药峰浓度,肌注者45分钟后达血药峰值,口服与注射给药,表观分布容积达306L和203L,血浆蛋白结合率为20%,维持时间约4~8小时,平均镇痛时间为6. 2小时,ED50为吗啡的9倍。主要分布于血流丰富的组织和器官,肺、脾、肝和肾含量最高。主要在肝脏被转化为N-和O-去甲基化合物,约90%通过肾脏排泄,10%通过粪便排出。在已知的11种代谢产物中,仅O-去甲基曲马多( M1)有药理活性,具有比曲马多本身更高的μ阿片受体激动作用(约200倍),在大鼠甩尾实验中M1的镇痛作用是曲马多本身的2~4倍。

药理作用

本药为非阿片类中枢性镇痛药,虽也可与阿片受体结合,但其亲和力很弱,对μ受体的亲和力相当于吗啡的1/6000,对κ和δ受体的亲和力仅为μ受体的1/25。曲马多系消旋体,其( + )对映体作用于阿片受体,而(-)对映体则抑制神经元突触对NE的再摄取,并增加神经元外5-HT浓度,从而影响痛觉传递而产生镇痛作用,其作用强度为吗啡的1/10~1/8。有镇咳作用,强度为可待因50%,不影响组胺释放,无致平滑肌痉挛作用。在推荐剂量下,不会产生呼吸抑制作用,对血流动力学无显著影响,其耐药性和依赖性较低,动物试验未发现致畸作用。

在实验中,曲马多的抗伤害作用与可待因相似,大约是吗啡的1/10。体外研究结果显示,曲马多对μ受体有中等强度的亲和力,而对κ和б受体的亲和力则更弱。曲马多对μ受体的亲和力是可待因的1/10,曲马多还可以促进5-HT释放,同时抑制NE和5-HT的再摄取,而5-HT和NE与痛觉的抑制性下行传导通路有关。曲马多对5-HT和NE的作用具有特异性,但与丙米嗪相比,这种作用大约低两个数量级。

曲马多药理作用的主要特点在于它的“双重机制”,即曲马多不仅通过与阿片受体结合,激活阿片受体从而产生镇痛作用,同时,曲马多还对NE和5-HT两条下行痛觉抑制传导通路有影响。动物和临床实验结果均显示曲马多的抗伤害作用可以被阿片受体拮抗剂纳洛酮部分翻转。这不仅表明曲马多对阿片受体的作用,也证明曲马多除通过阿片受体发挥镇痛作用外,其镇痛作用的产生还有赖于“非阿片”系统的参与。

α2受体拮抗剂育亨宾和5-HT受体拮抗剂利坦色林对吗啡的镇痛作用没有影响,但却可以显著降低曲马多的镇痛作用,这一实验结果清楚地显示了NE和5-HT系统在曲马多镇痛中的作用。但曲马多对阿片和单胺两个系统的单独作用都不很强,曲马多对单胺系统的作用比丙米嗪要低大约两个数量级。因此两个系统作用的简单相加是不足以产生曲马多在临床和动物实验中所表现出的良好镇痛效果的,但遗憾的是,目前尚缺乏有关曲马多药理作用中系统间相互关系的研究。

曲马多的“双重作用机制”与其旋光异构体的存在有关,在抗伤害过程中,曲马多的两种旋光异构体可产生协同作用,其消旋化合物的镇痛效率要高于任何一种旋光异构体,而旋光异构体在副作用上却并不出现协同作用。

曲马多与典型的阿片类镇痛药还存在其他不同之处,研究表明,曲马多低剂量( 1mg/kg)即可提高白细胞介素-2 ( IL-2)的表达,在发挥抗伤害作用剂量下( 2mg/kg)可提高NK细胞的活性,10mg/kg的曲马多可以明显刺激脾细胞的增殖,因而曲马多对于伴有免疫功能低下的疼痛患者是一种较为理想的选择。

近来,另有实验表明曲马多对DA系统也有一定的作用,曲马多可以通过其对阿片受体的作用间接提高中枢神经系统DA的浓度,整体动物微透析实验也进一步证实,曲马多可使伏隔核DA释放增加。

适应证

大量的临床资料证实曲马多镇痛谱广,对急、慢性疼痛及其他各类疼痛均有较好的疗效,不同类型疼痛的缓解率为73%~93. 5%,较多应用于轻、中度癌症疼痛、骨折或各种术后疼痛、牙痛。亦可用于心绞痛、关节痛、神经痛及分娩止痛,在缓解分娩疼痛中,曲马多是较为理想的选择。曲马多还可用于治疗创伤和急症引起的重度腹痛,疗效肯定。

用量与用法

口服、肌注及肛门给药均有效,本药用量视疼痛程度而定。一般成人及14岁以上中度疼痛的患者,单次剂量为50~100mg。体重不低于25kg的1岁以上儿童的服用剂量为每公斤体重1~2mg。每天最高剂量通常不超过400mg,但治疗癌痛时也可考虑使用相对的大剂量。肝、肾功能不全者应酌情使用,老年患者剂量酌减,两次服药的间隔不得少于8小时。

药物过量及抢救

过量的典型症状:意识障碍或昏迷、全身性癫痫发作、低血压、心动过速、瞳孔扩大或缩小、呼吸抑制甚至呼吸骤停。上述症状可以通过使用阿片受体拮抗剂(如纳洛酮)对抗,因其作用时间较盐酸曲马多短,应注意小量多次给药。另外,可酌情采取气管插管、人工呼吸等。发生抽搐时,可考虑给苯二氮类药。

耐受性、依赖性和滥用潜力

目前全世界大约有5000万疼痛患者使用过曲马多。根据临床前药理学实验和临床经验,与吗啡相比曲马多较少引起耐受和身体依赖症状,与药物滥用倾向相关的欣快现象的发生率为0. 08%,近年来在戒毒临床中也发现了不少曲马多成瘾者,多为治疗海洛因成瘾时用药不当所致。也有部分是单纯的曲马多成瘾者,多见于青少年。在曲马多被列为第二类精神药品管理以后,曲马多滥用现象明显好转。

注意事项

  1. 长期使用本药,应注意耐药性或身体依赖性的形成,疗程不应超过治疗需要,不适合用作替代治疗药物。
  2. 常用剂量可能影响患者的驾驶或机械操作的反应能力。
  3. 用量超过规定剂量或与中枢神经抑制剂合用,可能会出现呼吸抑制。
  4. 肝肾功能不全、心脏病患者慎用。肝肾功能受损的患者必须用药时,因其半衰期延长,用药间隔要适当延长。

不良反应

用药后可能出现恶心、呕吐、出汗、口干、眩晕、嗜睡等症状,偶见昏迷。少数病例可有心血管系统症状,如心悸、心动过速、体位性低血压和循环性虚脱,直立、疲劳等情况下较易出现。其他少见的副作用有头痛、便秘、胃肠功能紊乱、皮肤瘙痒、皮疹、运动无力、食欲减退、排尿紊乱、过敏性休克。也有抽搐的个案报道,一般出现于注射高剂量的盐酸曲马多或合用神经阻滞剂时。精神方面副作用因人而异,发生率极少,包括情绪的改变(多数是情绪高昂,但有时也表现为心境恶劣)、活动的改变(多数是活动减少,有时是增加,与剂量有关)、认知和感觉能力的改变(判断和理解障碍)。在医师推荐剂量下,通常不会发生呼吸抑制和昏迷。

药物相互作用

  1. 与中枢神经抑制剂或酒精合用可强化本药的镇静作用,特别是呼吸抑制作用。
  2. 接受单胺氧化酶抑制剂( MAOI)治疗者,再用本药可能会出现对中枢神经、循环、呼吸系统的严重影响。
  3. 与神经阻滞剂合用,个别病例有抽搐的报道。
  4. 西咪替丁对本药的影响非常小。

孕妇及哺乳期妇女用药

孕期必须限制盐酸曲马多的用量(只能单次给药),怀孕期间长期应用,可导致胎儿对药物依赖,新生儿出生后会出现戒断症状。如果产妇在婴儿出生前或出生时应用本药,不会影响子宫的收缩功能,但可能会导致新生儿呼吸频率的变化,目前认为不具有临床相关性。如在哺乳期使用,乳汁中盐酸曲马多的量为母体血液含量的0. 1%,单次给药不需终止哺乳。产妇分娩镇痛、哺乳期间剂量宜酌减。

禁忌证

  1. 禁用于对本药高度敏感者以及酒精、安眠药、镇痛剂或其他精神药物急性中毒的患者。
  2. 慎用于阿片类药物成瘾者、病因不明的意识障碍、呼吸中枢和呼吸功能紊乱、颅压增高而无人工呼吸设备的情况及1岁以下婴幼儿。

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