毒品所致的精神障碍包括毒品所致精神病性障碍、毒品所致双相及相关障碍、毒品所致抑郁障碍、毒品所致焦虑障碍、毒品所致强迫及相关障碍、毒品所致睡眠障碍、毒品所致性功能障碍、毒品所致谵妄和毒品所致神经认知障碍。下面分别介绍以上毒品所致的精神障碍的药物治疗,心理行为治疗请大家参考本章第三节。药物治疗的前提是停止使用引起精神障碍的毒品,如果暂时不能立即停止使用,也需要减少使用剂量。

毒品所致精神病性障碍的治疗

幻觉、妄想、行为紊乱等阳性症状的治疗

机制比较:氯氮平阻断D2受体、α1受体,激动M4受体、谷氨酸受体(短期) 和γ-氨基丁酸A受体,经5条途径治疗阳性精神症状;奥氮平阻断D2受体、α1受体,激动谷氨酸受体和γ-氨基丁酸A受体,经4条途径治疗阳性症状,故氯氮平治疗阳性症状的功效优于奥氮平;利培酮、齐拉西酮和喹硫平则阻断D2受体和α1受体,经2条途径治疗阳性症状,故奥氮平治疗阳性症状的功效优于这3种药物。阻断D2受体由强到弱依次为利培酮>齐拉西酮>喹硫平,阻断α1受体由强到弱依次为利培酮>喹硫平>齐拉西酮,阻断D2受体对治疗阳性症状比阻断α1受体重要得多,故治疗阳性症状的疗效利培酮>齐拉西酮>喹硫平。阿立哌唑仅通过部分阻断D2受体治疗阳性症状,但占领D2受体率很高,故治疗阳性症状效果约等于喹硫平。临床经验表明,治疗阳性症状的效果是:氯氮平>奥氮平>利培酮>齐拉西酮>喹硫平≈阿立哌唑。

选药参考:由于利培酮治疗阳性症状的效果与奋乃静等效,如果仅有阳性症状,又不伴行为紊乱,可首选奋乃静;如伴明显行为紊乱,可首选氯丙嗪;如伴明显行为紊乱又不肯服药,可首选利培酮口服液,等自知力恢复并肯服药时,改为利培酮片剂,当阳性症状为主而阴性症状或认知障碍为次时,可首选利培酮片剂,无效可改为奥氮平,再无效可改为氯氮平。氯氮平不良反应较大不首选,齐拉西酮和奥氮平较贵不首选,喹硫平和阿立哌唑较弱不首选。

治疗剂量:抗D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、喹硫平和氯氮平,故这些药物的治疗量总趋势是由低到高,由于不典型抗精神病药是多受体作用,均应与典型抗精神病药分开比较。典型抗精神病药对精神分裂症的治疗量依次为氟奋乃静( 5~20mg/d)、氟哌啶醇( 5~20mg/d)、氯丙嗪( 300~1000mg/d)和甲硫哒嗪( 600~1000mg/d),不典型抗精神病药治疗量依次为利培酮( 2~8mg/d)、奥氮平( 10~30mg/d)、喹硫平( 300~800mg/d)和氯氮平( 150~600mg/d),其中氯氮平的受体作用(这里主要是指治疗机制)比喹硫平多,故治疗量反比喹硫平低。

攻击行为的治疗

作用机制:5-HT降低、DA升高和α1受体激动可引起攻击。不典型抗精神病药通过阻断α2受体引起5-HT脱抑制性释放,且阻断D2受体和α1受体,故可以抗攻击。阻断α2受体缺乏齐拉西酮和阿立哌唑资料,其余由强到弱依次为利培酮>氯氮平>奥氮平>喹硫平,从这一角度看,抗攻击效果利培酮最好。阻断D2受体由强到弱依次为利培酮>齐拉西酮>奥氮平>氯氮平>喹硫平。阿立哌唑部分阻断D2受体,从这一角度看,抗攻击效应利培酮最好。阻断α1受体由强到弱依次为利培酮>氯氮平=喹硫平>齐拉西酮>奥氮平>阿立哌唑,从这一角度看,抗攻击效果利培酮最好。可是,能立即镇静的药物才能快速抗攻击,而镇静与阻断H1受体有关,阻断H1受体由强到弱依次为氯氮平>奥氮平>喹硫平>利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑,从这一角度看,抗攻击依次为氯氮平>奥氮平>喹硫平。

疗效:临床研究表明,氯氮平的抗敌意效应优于奥氮平;肌注奥氮平的抗激越效应在45分钟内优于肌注氟哌啶醇,以后两药疗效相当;利培酮治疗慢性精神分裂症患者的攻击行为与典型抗精神病药等效。

选药参考:对攻击患者的急性处理可肌注氟哌啶醇10mg +东莨菪碱0. 3mg,继之选服氯氮平或奥氮平,或选服氯硝西泮+利培酮,待利培酮起效后,再逐渐撤除氯硝西泮;喹硫平有时加重激越,选择时宜小心。

自杀的治疗

作用机制:毒品所致精神障碍的部分患者会企图自杀,有的完成自杀。自杀的机制是中枢5-HT能低下,导致冲动性增加; NE低下,导致抑郁,冲动加抑郁易引起自杀; DA升高,引起幻觉妄想,易引发自杀。氯氮平和奥氮平阻断α2受体,导致5-HT和NE脱抑制释放,降低自杀率;阻断多巴胺D2受体,改善幻觉妄想,降低自杀率。

研究证据和选药参考:临床研究表明,氯氮平通过缓解阳性、阴性、瓦解和认知症状而改善生活质量,降低自杀率约4倍,而引起粒细胞缺乏的死亡率仅为0. 025%,故氯氮平治疗自杀是利大于弊。临床研究将奥氮平和氯氮平比较典型抗精神病药,发现确能预防自杀。故对高度自杀危险的患者可选用氯氮平或奥氮平。

用量和用法

常用抗精神病药用于治疗精神分裂症的起始量和增量

常用抗精神病药用于治疗精神分裂症的起始量和增量

一、单独用药

  1. 氯氮平:起始量12. 5~25mg/d,次日增加12. 5~25mg,以后每天增加25~50mg;在判定氯氮平无效以前,至少治疗1~3个月。由于喹硫平的不良反应比氯氮平小,故可用喹硫平添加到氯氮平中去,以降低氯氮平剂量和不良反应(如嗜睡和流涎)。将齐拉西酮添加到氯氮平中,可降低氯氮平用量及其不良反应。
  2. 利培酮:①老人和心血管病:利培酮起始量为0. 25mg,一日二次,渐增至1mg,一日二次;②肝肾疾病:肝病和肾病患者的利培酮起始量为0. 5mg,一日一次,按需渐增至1~2mg,一日二次,并定期查肝肾功能。
  3. 奥氮平:老人、女性、既往有锥体外系反应者、非吸烟者、痴呆、中度肝损害和重度肾损害者,奥氮平起始量为5mg/d,2周内增至治疗量。
  4. 喹硫平:①老人:喹硫平的起始量和增量幅度均比成人减半,有效量100~200mg/d;②肝肾损害:肝损害者喹硫平的起始量为25mg/d,每次增量25~50mg,直至有效量,肾损害如不严重,无须调整剂量。
  5. 齐拉西酮:①服用注意:与食物同服,可使生物利用度由60%增至100%;②理想剂量:当多巴胺D2受体占领≥65%时,抗精神病效果较好,齐拉西酮120mg/d恰好能达到这一点;③老人: 65岁以上老人齐拉西酮起始量应低;④肝肾疾病:肝损害者服齐拉西酮应减量,严重肝损害者服该药尚无经验,肾损害者无须调整剂量。

二、辅助用药:当服利培酮、齐拉西酮或阿立哌唑时,如果需要镇静,可添加苯二氮䓬类。氯氮平、奥氮平或喹硫平已有镇静性能,当然无须再加苯二氮䓬类。当开始服利培酮时,有时需预防性添加苯海索。当开始服氯氮平、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮或阿立哌唑时,不应预防性添加苯海索。

三、如何换药

1)慢增慢减法:①氯氮平:当其他抗精神病药换成氯氮平时,其他抗精神病药渐减,氯氮平渐增,以减轻氯氮平的直立性低血压、心脏、自主神经和血液不良反应;②利培酮:当有抗胆碱效应的抗精神病药换成无抗胆碱效应的利培酮时,为避免胆碱能反跳,应渐减原抗精神病药,渐增利培酮,同时要加用安坦1~2周;③喹硫平:如果原用抗精神病药阻断纹状体D2受体功能较强,长期阻断引起D2受体超敏(敏感性增强),喹硫平阻断D2受体较弱,当短期内换成喹硫平时,超敏的D2受体突然暴露,引起撤药性运动障碍,故原用抗精神病药换成喹硫平时,需要2~8周的交替时间,原用抗精神病药渐减与喹硫平渐增同时进行。如果原用抗精神病药为长效制剂,可在长效制剂下一次注射前几天开始服喹硫平,体内的长效制剂药浓度下降缓慢,相当于缓慢减药。

2)快增慢减法:①奥氮平:当其他抗精神病药换成奥氮平时,奥氮平较快增量,以快速起效,减轻不良反应,其他抗精神病药缓慢减药,每5个半衰期减量1/4~1/2,以免撤药综合征和病情复发;②齐拉西酮:齐拉西酮的抗组胺H1受体效应弱,缺乏抗胆碱能效应。当有抗组胺H1受体和抗胆碱能效应的抗精神病药突然换成齐拉西酮时,组胺H1受体和胆碱能超敏,引起撤药综合征,包括激越、焦虑、失眠或撤药性肌张力障碍。故先将齐拉西酮较快增量,足以阻断多巴胺D2受体,然后渐减有抗组胺H1受体或抗胆碱能效应的抗精神病药。第一天服齐拉西酮20mg一日二次,第3天根据病情调整到20~80mg/d,再维持原抗精神病药剂量3天,第4天减半,第7天停药;③阿立哌唑:阿立哌唑为D2受体部分激动剂,半衰期72小时,如果阿立哌唑逐渐增量,需10天才能充分阻断多巴胺D2受体。在未充分阻断D2受体以前,快速停用一种短半衰期抗精神病药,可恶化精神病和激越。故先将阿立哌唑较快增量,以充分阻断D2受体,然后再缓慢停用原来的短半衰期抗精神病药。

毒品所致双相及相关障碍的治疗

抗躁狂

  1. 选用锂、丙戊酸钠或奥氮平单一治疗,对提高心境的物质尽快减量,如抗抑郁药、兴奋剂、类固醇、支气管扩张剂、减充血剂和滥用的精神活性物质。有效则持续治疗,部分有效或无效则转入第二步。
  2. 选用锂或抗抽搐药+抗抽搐药,或者是锂或抗抽搐药+不典型抗精神病药,药物从锂、丙戊酸钠、奥氮平和利培酮中挑选。有效则持续治疗,部分有效或无效则进入第三步。
  3. 将第二步未用过的药物再联用一次。有效则持续治疗,部分有效或无效则转入第四步。
  4. 用锂或抗抽搐药+不典型抗精神病药,药物从锂、丙戊酸钠、奥氮平、利培酮、喹硫平和齐拉西酮中挑选。有效则持续治疗,部分有效或无效则进入第五步。
  5. 用三种药物联合,即锂+丙戊酸钠+不典型抗精神病药,不典型抗精神病药从奥氮平、利培酮、喹硫平和齐拉西酮中挑选。有效则持续治疗,部分有效或无效则转入第六步。
  6. 用电休克或添加氯氮平。有效则持续治疗,部分有效或无效则使用其他疗法,如托吡酯或不典型抗精神病药+不典型抗精神病药或典型抗精神病药治疗。

抗抑郁

急性期治疗推荐8~10周,目标是尽快控制症状,尽量达到临床痊愈。抗抑郁药的选择很大程度上基于抗抑郁药物的不良反应、安全性、耐受性或药物药理学(半衰期、P450酶作用、药物间相互作用)等,其他因素包括先前疾病复发风险,花费或患者的倾向等。基于以上原因大多数患者会选择选择性5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRIs)、5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRIs)、米氮平或安非他酮。

1)对大多数患者,可以首选1种SSRIs、1种SNRIs、米氮平或安非他酮。MAOIs应该仅限于对其他治疗无效的患者使用。如果疗效不明显可以初始治疗药物剂量最大化,延长疗程4~8周。

2)如果以上治疗部分有效或无效可换用非MAOI同类药物的不同抗抑郁药物(如,SSRIs),或换用不同种类的药物。喹硫平单独治疗可显著消除抑郁症状,与度洛西汀疗效相当,但需要注意抗精神病药物的副作用。

3)如果以上治疗部分有效或无效时可用抗抑郁药物联合非MAOI抗抑郁药或者其他非抗抑郁药进行增效治疗。一种选择是加用另一个非MAOI或不同种类抗抑郁药物。另一种选择是辅助使用非抗抑郁药物,如:锂盐、抗癫痫药或第二代抗精神病药物以增强疗效,联合锂盐是最常用的治疗,可以减低自杀风险。锂盐起效时间在几天到6周。锂盐浓度和抗抑郁药疗效之间的关系没有定论。如果有效且耐受性好,为了预防复发,锂盐至少应在急性期治疗中使用,甚至使用更长时间。有证据支持安非他酮辅助SSRIs治疗耐受性好,联合治疗的疗效优于它们各自的单独治疗。

4)部分有效或无效时还可以用米氮平与SSRIs或文拉法辛联合治疗,米氮平剂量可以根据疗效和耐受性,从15mg/d加到45mg/d。

5)焦虑明显和或持续失眠,用SSRIs或SNRIs治疗疗效不佳的抑郁障碍患者,常需要使用抗焦虑和镇静催眠药物。包括:苯二氮类、选择性GABA激动剂如唑吡坦和佐匹克隆、丁螺环酮。辅助治疗虽能促进症状缓解,但疗效持久性不明确,且有些患者停用抗焦虑和镇静催眠药有困难。

6)经两种或以上药物治疗,仍无效患者,即使没有精神病性症状,使用二代抗精神病药物可以增加治疗抑郁障碍的有效率或缓解率。大多数研究显示,二代抗精神病药的增效作用起效快,不过与安慰剂相比只有中等程度的效果。其剂量要低于治疗精神病时的剂量。奥氮平和氟西汀联合治疗,奥氮平为6~8mg/d和氟西汀为25~75mg/d,根据患者耐受性调整剂量。阿立哌唑剂量从2. 5~5mg/d开始,最大用到30mg/d。喹硫平剂量在25~400mg/d对抑郁障碍有效。利培酮3mg/d可以增加抗抑郁药的疗效。

毒品所致强迫和相关障碍的治疗

毒品所致强迫和相关障碍的识别相对容易,但治疗常较困难,常用的一线药物为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。二线药物为氯丙咪嗪、文拉法辛缓释剂、西酞普兰、米氮平等,三线药物为静脉注射氯丙咪嗪和口服反苯环丙胺,严重患者可以考虑以非典型抗精神病药物作为增效剂进行联合治疗。临床上药物治疗常与认知行为治疗( CBT)合用以提高疗效。

  1. 疗效比较:抗强迫效应由强到弱依次为氯丙咪嗪、氟伏沙明、舍曲林和氟西汀。
  2. 起始剂量:对药物有不良反应的患者,药物剂量用到起效量的一半以下即可。许多SSRIs (如西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀和舍曲林)可用液体剂型或可掰开的片剂。对伴有焦虑障碍者,需要低起始量,缓慢增量,以免恶化焦虑症状。
  3. 治疗剂量:SSRIs治疗强迫障碍的目标剂量比治疗抑郁障碍的目标剂量高。例如多数抑郁障碍患者服氟西汀40mg/d无效时,不会进一步增量。相反,强迫障碍患者服氟西汀的最大有效量为80mg/d。因为SSRIs剂量较高时其有效率也稍高,常用目标剂量治疗10~12周仍无效者,如果舒适耐受,每周增一次量,直至常用最大量,而不是在每1~2个月增一次量。一些患者可能需要比偶尔开出的最大剂量更大的剂量才有效,此时应密切监测不良反应,包括5-羟色胺综合征。
  4. 起效时间:多数患者服药4~6周未出现明显改善,治疗10~12周时体验的改善也有限,但最终有效。现认为,SSRIs抗强迫的充分起效时间为10~12周,比抗抑郁的起效时间( 6~8周)长。
  5. 使用顺序:强迫障碍治疗的一线药物为氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀或舍曲林。这4种药物的有效率为40%~60%,如果一种一线药物疗效不足,应考虑是否达到常用目标剂量或常用最大量,评价患者依从性,当理想剂量仍疗效不足,或不能耐受,应更换药物。

二线药物包括氯丙咪嗪、文拉法辛缓释剂、西酞普兰、米氮平、辅助利培酮。如果2种不同的一线药物疗效不足,可换成氯丙咪嗪。氯丙咪嗪对强迫障碍的疗效好,但不良反应较严重。如果氯丙咪嗪疗效仍不足,则换成米氮平、文拉法辛缓释剂或西酞普兰,辅助利培酮治疗。如果足量、足程治疗仍无效,应评价是否共患内科和精神疾病,这些疾病可能影响治疗效果。

当一线和二线药物治疗都无效时,可用静脉注射氯丙咪嗪和反苯环丙胺。艾斯西酞普兰治疗强迫障碍研究尚少,但可能有效。辅助治疗包括米氮平、奥氮平、喹硫平、氟哌啶醇、加巴贲丁、托吡酯、曲马多、利鲁唑、苯乙肼、圣约翰草和吲哚洛尔。

不推荐用氯硝西泮、地昔帕明、安非他酮、可乐定、丁螺环酮、锂、纳曲酮,因为这些药物在治疗中未证明有一致疗效。在以下情况下禁用氯丙咪嗪,但可使用SSRIs:①癫痫患者;②心律失常、充血性心力衰竭或血压异常者;③超重者。

治疗有效后,其最大有效量至少应持续多长时间?激进专家推荐3~6个月,既往服氯丙咪嗪、氟伏沙明或氟西汀有效的患者随访2年,发现全量或半量维持治疗等效。一项随机对照试验将既往有效者的氟伏沙明剂量逐渐减去2/3,仍维持有效,支持激进专家的推荐。保守专家(包括最近多数指导)推荐1~2年。此后逐渐减药,监测恶化现象,如需要,应恢复原药物治疗。

毒品所致焦虑障碍的治疗

毒品所致焦虑障碍的治疗以心理治疗与药物治疗结合为佳。可用于焦虑障碍的药物有很多,主要包括以下几类。

苯二氮䓬类

长期被认为是治疗焦虑障碍的主要药物,但目前已经不再作为焦虑障碍的一线用药。苯二氮䓬类药物与特异性的受体结合,增加γ-氨基丁酸的功能,缓解焦虑障碍患者的心理和生理症状。研究证实,地西泮、阿普唑仑、溴西泮和罗拉西泮对焦虑障碍有确切疗效,但对随机对照试验的系统回顾发现苯二氮䓬类药物不宜长期使用。苯二氮䓬类药物的主要缺点为半衰期短,患者需多次服药;与抗抑郁药相比,停药后焦虑症状复发率高;焦虑症状易反弹;对共病症状无效(如抑郁症状) ;与物质滥用共病的患者易成瘾。常见副作用为对持续注意、精神运动、认知及记忆造成影响。短期使用苯二氮䓬类药物的优点为起效快(尤其对改善躯体症状)、价格低。

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRIs)

SSRIs主要是通过选择性阻断某些5-HT转运体,阻碍5-HT的再摄取,增加突触间隙递质浓度而发挥治疗作用。研究表明,艾斯西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林对治疗焦虑障碍有明显疗效;艾斯西酞普兰对预防焦虑障碍复发也有明显效果;与帕罗西汀相比,艾斯西酞普兰有良好的耐受性,不良反应发生率低,起效快,部分患者在用药1周后可有明显疗效,因此艾斯西酞普兰是治疗焦虑障碍较好的一线药物。帕罗西汀在使用4周时疗效明显,长程使用帕罗西汀对治疗焦虑障碍有持续疗效,症状复发率低。服用舍曲林的患者性功能明显受影响(包括性欲减退及男性性功能障碍),其治疗焦虑障碍的有效率并无性别差异,与帕罗西汀相比,两者治疗焦虑障碍的缓解率无明显差异。SSRIs的副作用主要包括恶心、腹泻、失眠、不安和性功能障碍,多数持续时间短,呈一过性,可产生耐受。SSRIs的优点包括半衰期长,多数只需每日给药1次,疗效在停药较长时间后才逐渐消失;心血管和抗胆碱能副作用较轻微,过量时较安全;前列腺肥大和青光眼患者可用。

5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRIs)

SNRIs通过选择性抑制5-HT和去甲肾上腺素转运体,并轻度抑制多巴胺转运体,降低β-肾上腺素受体的敏感性。研究证实,文拉法辛、度洛西汀治疗焦虑障碍疗效肯定,其中文拉法辛与帕罗西汀疗效相当。长程使用度洛西汀可预防焦虑障碍复发。SNRIs的副作用有:①文拉法辛可引起恶心、激越、性功能障碍、失眠、头痛、高血压;撤药反应常见,如胃肠反应、头晕、出汗等;②度洛西汀可引起胃部不适、头痛、口干、睡眠障碍、多汗、便秘、尿急、性功能障碍等,可见撤药反应。

抗癫痫药物

用于抗焦虑障碍一线药物的替换治疗。多数抗癫痫药物通过调整γ-氨基丁酸和谷氨酸的功能,恢复焦虑障碍患者体内这两种神经递质的平衡,降低神经元兴奋性(尤其是杏仁核),普瑞巴林是抑制性神经递质γ-氨基丁酸的结构类似物,可减少人类脑皮质切片的去甲肾上腺素释放,使过度兴奋的神经元恢复正常状态。高剂量的普瑞巴林和罗拉西泮有相似的抗焦虑作用,尽管两者的副作用相似,但患者对普瑞巴林的耐受性高。与文拉法辛相比,普瑞巴林安全,耐受性更好,且对躯体症状及情感症状均起效快,普瑞巴林在用药1周时明显起效,而文拉法辛在用药2周时才明显起效。长程应用普瑞巴林可有效预防焦虑障碍复发。因此普瑞巴林是替换一线药物SSRIs和SNRIs治疗焦虑障碍的合理选择,但其用于治疗共病症状(如抑郁症状、其他焦虑障碍)的疗效还有待进一步研究。

抗精神病药物

对药物抵抗的焦虑障碍患者常考虑使用抗精神病药物治疗。研究发现抗精神病药物对治疗焦虑障碍有一定疗效,尤其对传统治疗抵抗的患者。但试验支持的对治疗焦虑障碍有效的抗精神病药物仅限于喹硫平,长程应用能预防复发,且喹硫平还能明显改善抑郁症状,其耐受性好,不增加引起严重副反应的风险。另外,非典型抗精神病药的安全性和耐受性(比如体重增加、糖和脂肪代谢改变、糖尿病)将限制其作为抗焦虑障碍的一线药物使用。

氮杂螺酮类药物

与苯二氮䓬类药物不同,氮杂螺酮类药物无镇静、肌肉松弛及抗惊厥作用。另外,氮杂螺酮类药物的撤药反应及药物滥用的可能性小,且其对认知、记忆、精神运动无影响。氮杂螺酮类药物的其他优点包括过量不易中毒、对呼吸无抑制作用、无严重的药物相互作用、无抗胆碱能及心脏副作用;老年患者对氮杂螺酮类药物也能较好耐受。丁螺环酮是氮杂螺酮的衍生物,为5-HT受体部分激动剂,与苯二氮䓬类药物有相似的抗焦虑作用,但它的安全性更高,对治疗焦虑障碍有明显疗效,15mg/次、2次/天和10mg/次、3次/天治疗焦虑障碍的效能和安全性无明显差异。丁螺环酮对焦虑与酒精滥用共病的患者也有一定疗效,停药后症状复发率低。

抗组胺类药物

羟嗪是H1受体阻断剂及轻度的5-HT2受体阻断剂,研究显示其具有一定的抗焦虑作用。在减轻焦虑方面,羟嗪是与苯二氮䓬类药物相当的药物,且羟嗪长期应用,嗜睡发生率较苯二氮䓬类药物低。尽管试验提示羟嗪治疗焦虑障碍有效,但由于其明显的镇静作用及缺乏能治疗焦虑障碍共病症状的证据,羟嗪没有作为一线药物使用。但对药物抵抗的焦虑障碍病例,羟嗪可能会发挥一定的作用。

三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药抑制兴奋性神经递质(去甲肾上腺素、5-HT、DA)的再摄取,增加兴奋性冲动,三环类抗抑郁药也影响H1受体和毒蕈碱样受体。研究表明三环类抗抑郁药有抗焦虑障碍的作用,这类药物被证实与新型抗抑郁药( SSRIs和SNRIs)有相同的效能,且不会引起依赖和撤药反应,但它可阻断H1受体、a1肾上腺素受体、毒蕈碱样受体,从而降低其耐受性,因此被其他类型的药物广泛取代,作为二线药物或用于治疗难治性焦虑障碍。

毒品所致神经认知障碍的治疗

毒品所致神经认知障碍以冰毒类最为显著。据研究,冰毒所致神经认知障碍包括注意网络功能、行为选择功能、执行功能、空间视觉功能、工作记忆存在缺陷。这些神经认知障碍会导致患者功能差,治疗依从性差,心理社会干预效果差,复燃危险性高。临床应积极寻找神经认知障碍的病因,对可治的病因进行针对性治疗,如为毒品成瘾导致的,应当停止使用毒品。由吸毒导致的神经认知障碍一般经抗精神病药物治疗后可于1个月内恢复,不服药或服不典型抗精神病药患者的认知功能比服典型抗精神病药为好。

目前为止,改善神经认知障碍的药物非常多,包括促智药、麦角生物碱类制剂、钙离子拮抗剂、银杏叶提取物、胆碱酯酶抑制剂等。

促智药主要促进脑神经细胞对氨基酸、磷脂及葡萄糖的利用,提高神经细胞的反应性和兴奋性,临床应用较广泛的为吡咯烷酮类药物。

麦角生物碱类药物具有阻滞α受体、增加环磷酸腺苷的作用,扩张脑毛细血管,增加脑供血,改善脑对能量和氧的利用,还可直接兴奋DA和5-HT受体,促进相关递质的释放。研究发现尼麦角林对神经认知障碍可能有一定改善作用。

钙离子拮抗剂尼莫地平可选择性地作用于脑血管平滑肌,扩张脑血管,增加脑血流量,减少血管痉挛引起的缺血性脑损伤。

银杏叶提取剂主要成分是从中药银杏中提取的黄酮类和萜类活性成分,具有较强的自由基清除作用和神经保护作用,可抑制细胞膜脂质过氧化反应,并具有扩张血管、增加血流和抗血栓形成作用。银杏叶制剂对延缓记忆力下降有轻微作用。

胆碱酯酶抑制剂能够抑制脑内的胆碱酯酶对乙酰胆碱的水解,增加脑内乙酰胆碱的水平,改善认知,是轻中度神经认知障碍的治疗药物。

毒品所致睡眠障碍的治疗

根据睡眠障碍国际分类第2版,睡眠障碍可分为失眠、呼吸相关睡眠障碍、非呼吸相关睡眠障碍所致白天过度嗜睡( EDS,主要包括发作性睡病)、异态睡眠(如睡行症、夜惊、意识模糊性觉醒、快速眼动睡眠期行为障碍、梦魇等)、睡眠相关运动障碍(包括不宁腿综合征、周期性肢体运动障碍、睡眠相关腿痛性痉挛、睡眠相关磨牙)、孤立性睡眠症状,以及其他睡眠障碍。睡眠障碍不仅降低患者生活质量、影响工作效率,还增加事故隐患,甚至引起全身各系统疾病。毒品所致睡眠障碍是继发性睡眠障碍,毒品所致睡眠障碍的最常见的类型为失眠,失眠通常指患者对睡眠时间和(或)睡眠质量不满足,并影响日间社会功能的一种主观体验。继发性失眠主要为病因治疗,比如停止毒品的使用,也可以使用一些药物协助治疗。

苯二氮䓬类药物

为非选择性γ-氨基丁酸( GABA)受体激动药,此类药物的治疗指数高、对内脏毒性低和使用安全,是目前治疗失眠的最常用药物。苯二氮䓬类药能迅速诱导患者入睡、减少夜间觉醒次数、延长睡眠时间和提高睡眠质量,可改变通常的睡眠模式,使浅睡眠延长、REM睡眠持续时间缩短、首次REM睡眠出现时间延迟,做梦减少或消失。但不良反应亦较明显,如宿醉效应、停药反应、跌倒、共济失调、认知功能减退等,长期大剂量应用可导致耐药、成瘾,有时该类药物的不良反应甚至超过了其治疗有效性。因此对于首诊的失眠患者不主张首选苯二氮䓬类药物,即使应用该类药物也建议从最小有效剂量开始,短期或间歇服用。代表药物包括氯硝西泮、艾司唑仑、地西泮、阿普唑仑、咪达唑仑、劳拉西泮等。

第三代镇静催眠药物

为选择性γ-氨基丁酸受体激动药,血药浓度达峰值速度迅速、半衰期短,能快速诱导入睡,次日无明显宿醉效应,停药反应小,不易产生耐受性和依赖性,可作为苯二氮䓬类药物的替代。不良反应主要有头晕、头痛、口干、记忆力减退等。代表药物有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆。有研究显示,睡前服用12. 50mg唑吡坦或3mg右旋佐匹克隆可有效改善患者失眠。

用以上两类药物治疗失眠的选择要点如下:①入睡困难:选用诱导入睡作用快速的药物,绝大多数为短半衰期的镇静催眠药,咪达唑仑、扎来普隆、佐匹克隆、唑吡坦和水合氯醛等。存在明显焦虑症状者,可选用氯硝西泮、阿普唑仑;②夜间易醒:应选择能够延长睡眠时间的中或长半衰期的镇静催眠药,如羟基西泮、硝西泮、氟西泮、艾司唑仑等;③早醒:多见于抑郁障碍患者。在治疗原发病的同时,可选用长半衰期或中半衰期的镇静催眠药,如地西泮、硝西泮、氟西泮、氯硝西泮等。对于白天伴有焦虑症状者,宜用长半衰期或中半衰期的镇静催眠药。

褪黑素受体激动药

有研究显示,瑞美替昂和他司美琼均可有效改善失眠症状,且无药物成瘾性和戒断症状,其中瑞美替昂已于2005年获美国食品与药品管理局( FDA)批准用于治疗失眠。阿戈美拉汀具有抗抑郁和催眠双重作用,在欧盟已被批准用于失眠的治疗。

镇静催眠类抗抑郁药

适用于伴抑郁的失眠患者,其应用剂量一般低于抗抑郁治疗剂量。代表药物有三环类抗抑郁药如阿米替林、多塞平,其中小剂量多塞平( 3~6mg)已被随机双盲对照临床试验证明有效,经美国食品与药品管理局批准用于治疗失眠。调节5-羟色胺( 5-HT)表达的抗抑郁药曲唑酮,也被随机双盲对照临床试验证实小剂量( 25~50mg)即可有效改善失眠症状。有多项研究证明,米氮平可有效改善伴不同程度抑郁的失眠患者的临床症状。而选择性5-羟色胺再摄取抑制药( SSRIs)虽无明显镇静效果,且部分药物还常在应用早期引起失眠,但可通过与γ-氨基丁酸受体激动药联合应用而改善抑郁相关性失眠,因此推荐选择性5-羟色胺再摄抑制药白天服用。

下丘脑分泌素/食欲肽orexin受体阻断药

下丘脑分泌素hypocretin ( Hcrt) /食欲肽orexin受体阻断药。Hcrt受体阻断药Suvorexant (商品名Belsomra)较安慰剂显示出剂量相关性睡眠改善效果,且大多数患者耐受性良好,为今后失眠的治疗提供了一种新的治疗方法。

抗精神病药、抗组胺药

抗精神病药(如奥氮平、喹硫平)、抗组胺药(如苯海拉明及缬草属植物)。适用于伴有幻觉、妄想等精神症状者,目前临床证据不足,可以试用。

对于单纯药物治疗和认知行为疗法的疗效比较,有研究表明,两种治疗方法均短期有效,但药物治疗在急性期(第1周)具有更好的效果,治疗第4~8周时两种方法疗效无明显差异,而在接下来的长期治疗中认知行为疗法更具优势,因为长期药物治疗不良反应明显且疗效减退,而认知行为疗法虽起效缓慢,但长期疗效良好。两种疗法各有优缺点,因此建议联合应用。

毒品所致谵妄的治疗

病因治疗:治疗引起谵妄的原发病因,即停止毒品的使用、促进排泄、治疗戒断症状。

支持治疗:目的在于维护患者身体内环境的平衡,以促进脑代谢功能的恢复。应足量补充水分,适当补给电解质及供给充足的营养和维生素,特别是B族维生素及维生素C。也可使用一些改善脑细胞代谢的药物,如辅酶A、ATP、细胞色素C、γ-氨基丁酸等。对因精神症状而拒食者,应采用鼻饲或静脉滴注补充营养与水分。

对症治疗:如退热、减轻脑水肿及防治脑缺氧等。

精神药物治疗:对于严重兴奋躁动和(或)伴有幻觉、妄想的谵妄患者,应给予抗精神病药治疗。抗精神病药通常采用氟哌啶醇或奋乃静。这两种药的抗胆碱能作用及α-肾上腺素能阻滞作用相对较弱,对心血管系统的影响较轻,较少引起体位性低血压,也不致因药物的中枢抗胆碱作用而加强意识紊乱。抗精神病药的使用方法及剂量,可根据谵妄的严重程度、患者的年龄及身体条件来决定。成年患者可一次性肌注氟哌啶醇5mg或奋乃静5mg,隔1~2小时可重复注射,直到患者安静下来为止,但24小时内的肌注总量不宜超过20mg。患者安静后可改为口服,口服剂量一般是肌注量的1. 5~2倍。对于老年患者,剂量要低些,开始时肌注剂量为0. 5~2mg,口服剂量为2~4mg。其他新型抗精神病药物如利培酮、奥氮平、喹硫平也可以考虑使用,一旦症状改善,抗精神病药物即应逐步减量或停用。除非谵妄是由于乙醇或镇静催眠药物的戒断引起(震颤谵妄),否则最好不要使用苯二氮䓬类药物,这类药物会加重意识障碍,甚至抑制呼吸,并加重认知损害。常选用半衰期较短者,如罗拉西泮(罗拉)或奥沙西泮(去甲羟安定)。前者开始时剂量为0. 5~2mg,有口服或肌注两种剂型,后者只供口服,开始剂量为15~30mg。

护理:护理是治疗谵妄的重要一环。应为患者安排清静、舒适、光线柔和、陈设简单的病房。可能时病房内要摆设日历和时钟,以提供时间线索,帮助患者保持时间定向。医护人员要相对固定,不要老换陌生面孔,以给予患者熟悉与安全之感。让家属陪护也可增加患者的安全感。医护人员要经常向患者说明当时时间、地点及人物的情况,以帮助患者保持定向能力。对于意识严重不清、兴奋躁动的患者,要注意安全,防止自伤与伤人,必要时可加以保护性约束。对于重症患者,还要注意皮肤和口腔卫生,要勤翻身,勤洗抹,以预防感染、压疮与坠积性肺炎。

支持性心理治疗:谵妄患者在意识障碍消除后,对病中的病理心理体验如错觉、幻觉及妄想等可能保留部分记忆,认识到自己曾一度“神志不清”,回想起来不免心有余悸,怕“疯病复发”,此时应给予支持性心理治疗,对疾病性质加以解释,让患者认识到他所出现的精神症状只是毒品中毒或戒断引起的,是一过性与可逆性的,消除患者的顾虑。

精神障碍共病的评估与治疗

精神障碍和毒品成瘾障碍之间的关系

  1. 精神障碍是成瘾障碍的危险因素。根据ECA的调查,在精神障碍患者中,成瘾个体是无成瘾危险者的2. 7倍。
  2. 成瘾是精神疾病的危险因素。根据ECA的调查,在毒品滥用患者中,有精神疾病的患者和无精神疾病者的比例是4. 5∶1,也就是说毒品成瘾者患精神疾病的可能性是非成瘾者的4. 5倍。
  3. 精神疾病患者更容易受到酒精或其他毒品的负面影响。比如,吸食大麻或迷幻药对于精神分裂症或边缘性人格障碍患者来说,其危害比普通人要大。
  4. 使用毒品会使现有精神疾病进一步恶化。比如,服用甲基苯丙胺或可卡因可能会诱发一个易感患者出现躁狂的首次发作。
  5. 精神疾病可以影响一种成瘾疾病发展的快慢、症状表现、治疗依从性、治疗反应以及长期疗效。共病患者的长期疗效往往比存在并发症的患者要差。
  6. 在毒品成瘾的周期性发作过程中,精神病性症状会加重。例如,服用氯胺酮或长期吸食兴奋剂或可卡因之后,可能会出现精神病性症状;大量吸食甲基苯丙胺之后,可能会出现自杀或抑郁障碍。
  7. 精神病性症状也可能会因长期吸毒或复吸而出现。例如,随着患者意识到成瘾或复吸带来的危害,患者可能会出现抑郁症状。
  8. 不论哪个症状发展在先,毒品使用行为和精神病性症状随着时间的推移总会出现相互关联。
  9. 成瘾障碍和精神障碍可以在不同的时间发展。例如,双相情感障碍患者在病情稳定好几年后,可能会染上毒瘾。
  10. 一种疾病的症状可能导致另一种疾病的复发,或导致放弃治疗。例如,精神分裂症患者焦虑和幻觉症状的加剧可能促使其吸毒,以此减轻症状;吸食可卡因可能导致患者抑郁障碍发作或导致自杀行为。

治疗者和诊疗者面临的挑战

下列内容是向双重障碍患者提供治疗的医务工作者所面临的挑战。

1)表达关心态度:治疗者在面对共病的吸毒成瘾和精神障碍患者时常会出现失望和负面态度,比如生气、灰心、指责。这些负面态度和情绪必须要控制。要想让诊疗有效,医师必须理解并接受患者患病的事实,应向患者传达设身处地的、真诚的关心。

2)透彻地了解患者的疾病:医师应试着了解毒品成瘾患者或那些为了吸毒宁可家破人亡、丢工作、毁健康的患者的感受。想象一下作为一个精神障碍患者会是什么样子,以及该疾病是如何影响患者的个人形象、行为能力或未来展望的。

3)制订以患者及家庭为中心的医疗标准:对于患者及其家庭的医疗护理,建议应有如下标准:

  1. 欢迎性:医疗服务应以患者为中心;医护人员应对患者表示理解,对其康复前景表示乐观,即使对那些改变动机不强、情况改善有限的患者也应如此;
  2. 易接受性:治疗系统应该适应不止一种疾病的患者的需要,不论他们对改变自身状况的准备程度如何;
  3. 全面性:医师应同时具备精神疾病和毒品滥用的诊疗知识,以便向患者提供全面服务;
  4. 持续性:治疗者应力所能及地在治疗的全过程中与患者保持长期的联系;
  5. 综合性:治疗服务应根据患者的文化背景、性别问题而调整,并且应提供一系列诊疗及其辅助服务来解决患者的需求和问题。

4)考虑整个家庭,而不仅仅是患者:家人和孩子都会因患者的共病而受到危害,要帮助患者认清他的疾病对家人造成的影响,并从患者家庭寻求支持,对其家庭进行教育、提供支持和诊疗,这些都是可以向患者家庭提供的帮助。

5)提供全面诊疗服务:全面诊疗需要花时间和精力,因为它是制订诊疗计划的依据。诊断须包括:毒品使用情况、精神病史、社会心理因素、躯体疾病史。全面诊疗服务应同时着眼于毒品使用和精神疾病两方面,并承认它们会互相影响。

6)将循证治疗和临床护理结合起来:很多科学研究致力于发现各种疗法对于精神疾病、药物成瘾或共病的疗效。医师应对循证有所了解,并在护理中加以运用。我们建议,精神卫生专家应掌握一种成瘾治疗的模型,并在日常诊疗中加以运用。同样,药物成瘾领域的专家也应掌握一种精神疾病治疗模型,并对共病患者加以运用。

7)加强不同阶段诊疗的联系:完成了上一阶段治疗却未能接受下一阶段治疗的患者,往往容易旧病复发。例如,精神科患者出院之后如能继续保持门诊治疗,那他重新入院的几率要小于那些一出院就中断治疗的患者。有很多手段可以帮助患者提高治疗依从性,以及加强联系。

8)采用适当的方法提高患者的治疗依从性:坚持接受治疗时间足够长的患者获益良多。对于共病患者、特别是长期有严重精神疾病的患者来说,也没有短程治疗办法。很多治疗系统和临床相关的方案都能提高患者治疗的依从性。医师应熟悉这些提高依从性的方案,并运用到日常工作中去。

使患者接受治疗

有些患者很乐意接受精神疾病治疗建议,但是仍有很多患者尽管自身疾病严重,却并不寻求医治。他们常常拒绝治疗建议,或接受治疗建议后并不执行,或永久退出治疗,或不严格执行治疗计划。例如,他们有可能缺席治疗小组会,不按医嘱服药,或不执行诊疗专家提出的其他具体治疗建议。抵触情绪很常见,医疗人员需要了解是什么原因影响了患者参与治疗的动机,并熟悉消除患者抵触情绪的方法,让他们可以配合医师的治疗。

影响患者对专家关于精神障碍、毒品使用障碍或两者共病的治疗方案的依从性的主要因素,包括患者相关因素、疾病或症状相关因素、人际关系和社会支持因素以及治疗系统因素。一般说来,这些因素的共同作用往往对患者接受治疗的意愿有负面影响。了解这些内在的和外在的障碍因素,可协助专家制订方案,以提高患者对治疗的配合程度。

一旦有患者不接受治疗,医师有几种方案可以提高患者遵守治疗建议的几率。

1)提高依从性的临床方案:

  1. 治疗关系:表达共情及关注、从态度和行为上传递帮助、鼓励关于咨询过程的讨论、鼓励关于患者和咨询师之间关系的讨论;
  2. 动机:接受矛盾心理是常见的、接受并欣赏小的改变、接受愿意做出改变的不同准备程度、预见到不同治疗阶段的依从性差、关于早期治疗依从性的讨论、对于目前治疗依从性问题立即进行讨论;
  3. 治疗准备:出院前即为患者提供治疗后的咨询、帮助患者预见到阻碍改变的障碍、寻找治疗的希望或期望值;
  4. 治疗计划的建立:协商而不是命令、强调患者的责任、有规律地回顾治疗目标及步骤、讨论治疗的利弊、讨论自助项目的利弊、讨论戒瘾的利弊、提供多种治疗的选择权;
  5. 治疗过程及策略:提供有经验的支持和干预、根据需要改变治疗的频度和强度、直接提供反馈信息给患者、就患者对反馈信息的反应进行讨论、强化治疗依从性、强化戒瘾的依从性、了解社交焦虑是针对什么、教育患者及其家庭、引导家庭的参与和支持;
  6. 精神病性症状监测:监测精神病性症状、判断精神病性症状是持续性的还是一过性的、监测精神疾病复发的早期症状;
  7. 吸毒成瘾症状的监测:监测吸毒成瘾的康复事项,监测吸毒成瘾的渴求及想法,监测人、地点、事件,关闭或更换原来使用的手机或电话,关注患者的戒瘾动机,监测吸毒成瘾复发的早期预警信号;
  8. 药物治疗:讨论精神障碍及吸毒成瘾的药物治疗,让患者做好服药的准备,监测患者服药的依从性,在没有与医疗人员讨论的情况下不可擅自停药,这一点需取得患者的同意,区分是药物的副作用还是药物暂未起效,减少无效药物的使用,减少扩大性治疗,准备好面对自助项目成员关于药物治疗的负面反应,讨论毒品对治疗精神疾病的药物的潜在影响。

2)提高患者依从性的策略:包括以下内容:建立服从治疗的临床理念、鼓励患者在治疗动机及依从性方面的训练、提供简便的治疗方案、提供弹性的预约时间、保证治疗的持续性、打电话提醒患者开始阶段的评估会谈、给那些未出席早期评估会谈的患者打电话、在规律的治疗疗程开始前给患者及其家属打电话、提醒患者记得已预约的会谈时间、使用创造性的方法来安排治疗时间表、使用书面治疗协议、帮助依从性低的患者、鼓励那些退出治疗的患者重新开始治疗、确定依从性低及提早退出治疗的原因、应用病例管理服务、帮助患者获得其他服务、联系患者以确保下一阶段的治疗安排、为患者的实际问题提供帮助、建立诊所及治疗者准入制、进行常规患者和家属的满意度调查、不断提高医疗质量、对共病患者提供综合性的治疗。

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