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白血病的危险因素(生物、物理、化学)

严格地讲,白血病的病因研究实际是危险因素的研究。白血病发生相关的危险因素可归纳为生物、物理和化学三大类。

生物因素

主要指遗传、免疫和感染因素。

遗传

多方面的证据表明遗传因素在白血病发生中起重要作用。同卵双生子中一人患儿童白血病后,另外一人罹患白血病的几率相当高。有报告认为,双胞胎白血病患者遗传学信息相似,而其他肿瘤却缺少这一特点;但也有资料认为,双胞胎同时发生白血病与共同的胎盘血循环有关,而不是遗传性的基因突变。

白血病还有家族聚集倾向。家族性白血病的基本特点是患病家族成员的白血病细胞类型多数一致,尤其是CLL病例(在所有的家族性癌症中,家族性CLL最常见)。只有一小部分家族性白血病的细胞类型不一致。更应注意的是,白血病患者的亲属发生其他淋巴血液肿瘤的风险明显增加。家族性白血病的可能机制包括可遗传的细胞遗传学异常、基因突变或原发性免疫改变,共同的单体型,和(或)同样的环境因素。

胚系突变和遗传综合征与白血病发生:约5% 的ALL和AML患者与遗传综合征有关,常涉及与DNA修复或基因组稳定性其他方面有关的基因。Down综合征(21-三体)儿童发生急性白血病的危险明显增高,常见类型是急性巨核细胞白血病(M7)。另一与白血病发生密切相关的遗传综合征是共济失调微血管扩张性综合征,细胞类型主要是ALL和非霍奇金淋巴瘤。另外,Fanconi贫血和Bloom综合征等也是具有白血病高发危险的先天性疾病。

感染

白血病发生与病原微生物的关系一直是人们关注的重点之一。研究证明,反转录病毒与白血病的发生有关,如EB病毒感染与Burkitt淋巴瘤(BL)。1979年Klein提出一个地方性BL发生的多步骤假说:早期为大量的EBV感染,导致B淋巴细胞的永生化和一定的免疫耐受,使EBV感染的B细胞可以增殖;严重的疟疾感染又刺激B细胞池的扩增,抑制了与控制EBV有关的T细胞;最后导致与MYC基因调控异常有关的染色体易位和恶性克隆的发生。

HTLV-Ⅰ与白血病的关系研究就更多。20世纪70年代,日本学者报道成人T细胞白血病(ATL)在日本西南部流行。日本长崎是流行区之一,调查18 485个人中HTLV-Ⅰ血清学阳性者占16. 2%。20世纪80年代,在西印第安及加勒比海地区又发现了该病的第2个流行区,并从患者淋巴细胞及ATL细胞系中分离出ATL病毒(ATLV/HTLV-Ⅰ)。我国亦在福建沿海发现ATLV小流行区。目前估计世界范围内HTLV-Ⅰ感染的人群约1千万~2千万人,绝大多数为病毒携带而无症状,部分发生成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)。经年龄调整后,30岁以上人群中ATLL的发病率为男性10. 5/10万,女性为6. 0/10万。

分子学研究发现,自不同种族的巴西人分离的HTLV-Ⅰ与其他血清学阳性的南美国家人群相似,而与非洲和日本不同。

免疫

免疫缺陷或免疫抑制可增加患白血病的风险。Spector报道12例低丙种球蛋白血症患者中7例发展为白血病。某些自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等)患白血病的危险度为3~7。

物理因素

与白血病发生相关的物理因素主要是放射线。1945年日本长崎和广岛原子弹爆炸导致白血病发生率明显增加;根据对原子弹爆炸幸存者的研究,全身急性放射剂量1Gy的人群,一生中发生白血病的几率为85/10万。放射剂量在0. 2Gy以下者,白血病发生的危险增加不明显。20世纪前半世纪,医用放射工作者发生白血病的风险较高,如英国1897~1921年间放射科医生白血病发生率是1921年以后的6倍;美国1920~1929年间的放射工作者患白血病的风险高出常人8. 8倍,1930~1939年间高3. 4倍,1940年以后白血病发生率增高不明显;我国1950~1980年间医用X线诊断工作者白血病发生率是非X线医务工作者的3. 5倍。

也有资料分析原子能工作者、核电站周围居民及其后代罹患肿瘤/白血病的风险。美国、英国和加拿大一项95 673名原子能工作者(至少工作6个月)白血病死亡率的调查结果显示,相对危险系数(RR)为1. 2(不包括CLL)。124 743暴露于离子辐射环境的英国工人调查,则显示白血病(不包括CLL)发生的相对危险增加不明显,和接受低剂量辐射的日本原子弹爆炸幸存者比较,其90%的可信区间为0~4倍。英国调查39 557男性和8 883女性核电站工人的孩子,患儿童白血病的风险并未增加。加拿大安大略核电站附近居民的儿童患儿童白血病的危险也没有明显增加;也无证据证明从事放射工作的男性公民的后代患白血病的风险增加。美国或英国从事夜光表工作的工人或铀矿工人患白血病的几率并未增加。

接触放射线的另一常见途径是放射线治疗(恶性肿瘤或某些良性问题),可发生继发性急性白血病和CML。成人非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌(放疗剂量从<5Gy到9Gy以上)和泌尿生殖系统肿瘤,儿童Ewing肉瘤和Wilms瘤等放疗后白血病的发生率增加2~3倍。采用放射线治疗的某些良性疾病继发白血病的危险也明显增加。如1935~1954年间有约14 000例强直性脊柱炎患者采用放射线治疗(平均骨髓剂量4. 38Gy),其中因继发白血病(除外CLL)死亡的风险明显增加,以放疗后半年~5年为高峰。美国和苏格兰等报道的因各种良性疾病行放射治疗而发生白血病的风险增加1. 2~3. 0倍。

诊断性放射线接触:母亲怀孕期间接触诊断性X线后,儿童患白血病的风险稍有增加(1. 4~1. 5倍),但这一观点长期以来一直有争论。成年人反复接受诊断性X线检查是否增加白血病的发生也有争论,有的报道认为发生髓系白血病的危险增加,另外一些学者则认为没有直接关系或接触X线的前几年内略有增加。

非电离辐射的问题。1979年Wertheimer的报道开始将儿童白血病和其他儿童肿瘤与居住区非电离辐射暴露联系起来(如高压电线周围的低频磁场,50~60Hz)。早期小样本报道认为,高压线周围附近居民的儿童患白血病的风险增加2~3倍。但近期大样本研究没有证明这一点,实验研究也没有证明低频磁场暴露癌症发生率增加的情况。Meta分析证明,中等(OR = 1. 22)和高度(OR = 1. 15)低频磁场暴露总的白血病患病风险仅略有增加,AML的相对危险系数为1. 4(95%CI:1. 2~1. 7),CLL为1. 6(95%CI:1. 1~2. 2)。

化学因素

化学因素涉及日常生活中的方方面面,包括既往药物应用史、生活习惯、职业和环境因素等。美国卫生部环境卫生研究院公布的第11版《致癌物》报告中,新增加17种致癌物质,使致癌物种类总数增加到246种,其中许多因素是白血病的高危致癌物质。2005年美国国立环境卫生与健康科学研究所通过对不同职业和生活爱好等与成人急性白血病的研究,发表了成人急性白血病的高危因素。认为部分职业(汽车产业、美容业和染料生产业等的从业人员)发生白血病的发生率增高,而兴趣和爱好与白血病的发生可能无关。研究较多的化学因素如苯和某些药物(烷化剂、乙双吗啉、氯霉素和保泰松等)与白血病的发生密切相关。

苯与白血病的关系早已引起人们的关注。Aksoy调查了土耳其制鞋工人1967~1983年白血病年发病率(13/10万),明显高于一般人群(6/10万)。Viglian报道意大利苯作业工人白血病发病率比一般人群高20倍。与苯有关的白血病以AML多见。

我国1986~1988年天津地区流行病学调查的资料显示,用过乙双吗啉者发生白血病的危险度为对照组的30. 26倍;细胞遗传学发现乙双吗啉主要与15和17号染色体的不稳定性有关,而临床工作中则发现银屑病患者(尤其是使用乙双吗啉治疗的患者)发生的白血病以急性早幼粒细胞白血病所占比例最高。

烷化剂等细胞毒药物与白血病的关系比较肯定。2001年和2008年WHO有关造血和淋巴组织恶性肿瘤分类均将治疗相关性AML列为单独的类型,并定义为治疗相关性AML和MDS。根据既往病史,又分为烷化剂/放射治疗相关性和拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)抑制剂相关性两类。①烷化剂/放射治疗相关性AML/MDS常在接受这些致突变剂5~6年(10~192个月)内发病;②TopoⅡ抑制剂相关性AML常在使用鬼臼毒素(VP16和VM26)、阿霉素和表柔比星者发生,从接受这些治疗到白血病发病的潜伏期为2~3年(6个月~5年)。

随着肿瘤治疗水平的提高,肿瘤患者的生存期明显延长,放化疗继发的恶性血液系统疾病(尤其是白血病)明显增多。另外,我国随着社会工业化进程的加快和人民生活水平的提高,日常生活中接触致癌物质的种类和几率明显增加(如住房装修和汽车内饰等),而相应的防范意识和手段却远远落后于发达国家,有可能导致白血病发生危险的增加。

另一方面,随着人类对疾病重视程度和就诊率的提高,国际和国内肿瘤/白血病调查登记网络的逐渐健全,白血病发病率和死亡率的调查会更加准确,更易掌握动态变化趋势。而随着群体流行病学和临床流行病学逐步向分子流行病学(尤其是基因组学)发展,结合蛋白质组学等先进的研究方法,白血病的病因及病理机制研究必将有更大突破。

(秘营昌)

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