基底样型乳腺癌(BLBC)

基底样型乳腺癌(basal-like breast cancer,BLBC)约占所有乳腺癌的12%~25%,其具有一定的形态学和免疫表型特征,不表达ER、PR、HER-2,属于三阴性乳腺癌,但不同程度表达基底型角蛋白(CK5/6、CK14、CK17等)、肌上皮细胞标记(p63、SMA等)和EGFR等。该类乳腺癌由于缺乏相应靶点不能进行内分泌治疗及靶向治疗,目前这类乳腺癌的治疗主要为化疗,但治疗效果欠佳,患者的早期局部复发和远处转移率较高,无病生存率和总生存率较低,预后较差。

早在1970年,BLBC已开始逐渐被认识,当时将其界定为一种显示肌上皮细胞分化的乳腺癌。在随后的几十年中,不同学者分别用不同的名称对这组肿瘤的临床病理学特征及生物学行为进行了报道。2000年,随着乳腺癌分子分型的提出,BLBC因具有独特的临床病理学特征和预后意义而成为乳腺癌临床和病理研究的热点之一。

BLBC的界定标准

BLBC是从乳腺癌分子分型中衍生出来的一种乳腺癌亚型,最初是由基因表达谱分析确定的。然而,基因芯片研究因技术复杂、成本昂贵,难以在临床病理诊断中推广应用,故大多数研究中的BLBC是从免疫组化水平界定的。关于如何从免疫组化水平确定BLBC,文献中曾存在较多的争议。目前,国际上比较公认的BLBC免疫组化界定标准参照CK/TN分类中对BLBC的定义,即将BLBC界定为:ER、PR、HER-2均阴性的三阴性乳腺癌,且CK5/6和(或)EGFR阳性。与基因表达谱确定的基底样亚型比较,其敏感度和特异度分别为76%和100%。

BLBC的临床与病理学特征

临床特征

BLBC占所有乳腺癌的12%~25%,具有一定的种族和年龄分布特征。Carey等的研究显示,绝经前非洲裔美国妇女乳腺癌中BLBC所占比例达40%,显著高于绝经后的非洲裔妇女(14%)和非非洲裔美国妇女(16%),提示BLBC的发生可能存在一定的种族及年龄差异。BLBC平均发病年龄47~55岁,大宗病例报道显示BLBC的发病年龄显著低于其他各亚型。BLBC组织学上多呈高级别,大多为淋巴结阴性,临床分期不晚,但易早期发生血道转移,肺、脑转移率较高。

组织病理学特征

BLBC具有独特的容易识别的形态学特征。

(1)组织学分级:多为低分化的浸润性导管癌,组织学分级多为III级。

(2)组织学结构:多呈推挤性或膨胀性生长;肿瘤细胞呈弥漫或实性片块排列,缺乏腺管结构;肿瘤周边和(或)癌细胞巢周围常有丰富的淋巴细胞、浆细胞浸润,可见中央性坏死、无细胞区或纤维瘢痕带,形成缎带样结构。

(3)细胞学形态:癌细胞具有明显的多形性和异型性;核呈高级别、空泡状,核仁明显,核分裂象多见;常见鳞状细胞及梭形细胞化生,有时可出现透明细胞、基底样细胞。

BLBC的形态学谱系

BLBC是由基因表达谱确定的乳腺癌亚型,是一组显示基底样型基因表达谱和免疫表型特征的乳腺癌的总称,其具有广泛的形态学谱系,包括传统组织学分类的多种乳腺癌亚型,如非特殊型浸润性导管癌(invasive ductal carcinoma, not otherwise specified, IDC-NOS)、髓样癌、化生性癌、分泌性癌、低级别纤维瘤病样梭形细胞癌、腺样囊性癌等。IDC-NOS是BLBC中最常见的组织学类型,占BLBC的68.4%~86.0%,以中央坏死性乳腺癌为其典型的形态学代表。12%~50%的髓样癌具有基底样免疫表型,基因表达谱研究发现髓样癌与BLBC有相似的基因表达谱特征。有30%~75%的化生性癌,5.4%~7.69%的浸润性小叶癌(invasive lobular carcinoma,ILC)亦可显示基底样表型。肌上皮癌、腺样囊性癌多为三阴性乳腺癌,亦可表达基底型角蛋白。少数其他组织学类型的乳腺癌亦可显示基底样表型,如浸润性微乳头状癌。

应用浸润性导管癌中相同的免疫组化界定标准,也可从导管原位癌(ductal carcinoma in situ, DCIS)中区分出基底样亚型。有8%~10%的DCIS具有BLBC的形态学(高核分级、粉刺样坏死和致密淋巴细胞浸润)和免疫表型特征(CK5/6、CK14、EGFR阳性,ER、PR、HER-2/neu阴性)。基底样型DCIS是否为基底型IDC-NOS的前驱病变,它们是否具有相同的分化途径,基底样型DCIS进展为浸润性癌的比率是否不同于非基底型DCIS,目前尚无一致结论。

BLBC的免疫表型

BLBC为ER、PR、HER-2三阴性乳腺癌,以表达基底型角蛋白(CK5/6、CK14、CK17等)为典型免疫表型特征,但大多数均同时表达腔面型角蛋白(CK8、CK18)。CK5/6被认为是识别BLBC最有用的标记,并在常规诊断中广泛使用。EGFR表达与BLBC的关系已经明确,CK5/6阳性的乳腺癌经常伴有EGFR的共表达。多数研究表明,CK5/6和EGFR是BLBC最特异的标记,但敏感度较低,为55%~76%。CK14、CK17在BLBC中亦有较高的表达率,并认为是BLBC相对特异的标记,但多数文献对它们的特异度和敏感度探讨较少。由此可见,目前BLBC缺乏特异度强、敏感度高的分子标记,寻找BLBC新的特异性诊断和预后标记,成为一个新的研究方向。

最近,Ray等整合了文献中已报道的11组基因表达谱研究的数据,共包括2 073例乳腺癌。基因芯片的分析结果显示,BLBC中FOXC1的表达水平显著高于其他亚型,FOXC1的过表达与BLBC呈显著正相关,并从mRNA及蛋白质水平验证了这个结果。他们还提出用ER、PR、HER-2均阴性及FOXC1阳性来界定BLBC,并发现用这4个标记定义的BLBC,较ER、PR、HER-2均阴性及CK5/6和(或)CK14阳性界定的BLBC能更好地预测患者预后及临床结局。

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