遗传内分泌代谢疾病的遗传规律与遗传变异

常染色体遗传病特点

常染色体隐性遗传病

常染色体隐性遗传病(autosomal recessive inherited diseases)其遗传特点是:

  1. 在家系的患者累积中,男女比例相近;
  2. 父、母有病,儿、女全有病;
  3. 父、母一方有病,儿、女中有患者的家系相累积,正常者与患病者的比例为1∶1;
  4. 父、母正常,儿、女中有患者的家系相累积,正常者与患病者的比例为3∶1;
  5. 在人群中常隔代或相隔多代出现患病个体,但近亲婚配者的发病率增高。

常染色体显性遗传病

常染色体显性遗传病(autosomal dominant inherited diseases)其遗传特点是:

  1. 在家系的患者累积中,男女比例相近;
  2. 父、母有病,儿、女中有正常者的家系相累积,其儿、女中有病者与正常者的比例为3∶1;
  3. 父、母一方有病,儿、女中有正常者的家系相累积,其儿、女中有病者与正常者的比例为1∶1;
  4. 父、母正常,其儿、女正常;
  5. 在人群中,常代代出现患病个体。

性染色体遗传病特点

性染色体隐性遗传病

性染色体隐性遗传病(sex chromosomal recessive inherited diseases)的遗传特点是:

  1. 在家系的患者累积中,男患者明显多于女患者;
  2. 父、母有病,儿、女全发病;
  3. 父有病,母正常,儿女中有患者的家系相累积,其儿、女中正常者与患者的比例为1∶1;
  4. 母有病,父正常,女儿全正常,儿子全有病(母传子);
  5. 父、母正常,儿子中有患者的家系相累积,其女孩全正常,其儿子中正常与患者的比例为1∶1;
  6. 在人群中常隔代出现患病个体,其外公与外孙儿常患病,舅与外甥常患病。

性染色体显性遗传病

性染色体显性遗传病(sex chromosomal dominant inherited diseases)的遗传特点是:

  1. 在家系的患者累积中,女患者明显地多于男患者;
  2. 父、母有病,其儿子中有正常者的家系相累积,其女孩全有病,其男孩中正常与患者的比例为1∶1;
  3. 父有病,母正常,其儿子全正常,其女孩全有病(父传女);
  4. 母有病,父正常,其儿、女中有正常者的家系相累积,其儿女中,正常者与患者的比例为1∶1;
  5. 父、母正常,儿、女全正常;
  6. 在人群中,常代代出现患病个体。

线粒体遗传病

线粒体遗传病(mitochondrial inherited diseases)(如遗传性线粒体糖尿病)通过卵细胞遗传,其特点是:①由母传给子与女;②虽然子与女都可患病,但患病的儿子不再下传疾病。

印记基因表达异常引发复杂突变和表型缺陷

解释某些疾病的母系传递偏倚的另一种遗传机制是亲本印记(parental imprinting)。在发育过程中,母系基因组与父系基因组的功能并不相当。有关小鼠胚胎形成的研究显示,仅有母系染色体组的双倍体胚胎(雌核生殖胚胎,gynogenomes)或仅有父系染色体组的双倍体胚胎(雄核生殖胚胎,androgenomes)均会死于宫内。父系来源的受精卵主要发育为胚外组织;反之,母系来源的受精卵主导胚胎形成,但滋养细胞和胚外组织的发育极为有限。着丝粒融合(Robertsonian translocations,罗伯逊易位)小鼠常得到含1个染色体部分二倍体的后代。基因型相同的后代的表型取决于双染色体(diosmoic chromosomes)来源于母系或父系。如果后代11号染色体部分呈母系二倍体,而父系缺失,那么其体型小于正常小鼠。反之,若后代11号染色体部分呈父系二倍体,而母系缺失,患病小鼠的体型大于正常小鼠。因此,在发育过程中,雌性与雄性基因的作用均具有独特性。

在目前所接受的印记理论中,一个重要机制是DNA甲基化程度。甲基化模式符合印记现象的必要条件:①在DNA复制与细胞分裂过程中,该模式持续稳定;②胚系(germ line)清除印记模式,然后在精子和卵子的基因组中分别重建。例如,亲本印记引发的Beckwith-Wiedeman综合征患者,其特征是巨舌、巨人、脐带异常及偶发心肌病。11号染色体上不同的甲基化区域发生微缺失,引起编码胰岛素样生长因子-2 (IGF-2)的印记丧失,从而导致突变表型。

基因组印记(genomic imprints)只表达两个等位基因中的1个,来自父方和母方的等位基因在通过精子和卵子传递给子代时发生DNA甲基化修饰、组蛋白乙酰化与甲基化等修饰。来自父方和母方的印记在生殖细胞形成早期全部被消除,父方等位基因在精子形成和受精时产生新的甲基化,而母方等位基因的甲基化模式在卵子发生时形成。因此,受精前来自父方和母方的等位基因具有不同的甲基化模式,使带有亲代印记的等位基因具有不同的表达特性。亲代通过印记基因影响下一代的基因表达和基因功能,并在一定的条件下导致复杂突变或表型缺陷。

印记基因(imprinted genes)缺失、双倍体、突变、单亲二倍体等使亲本的特异性表达发生改变和导致人类疾病,典型的例子有Prader-Willi综合征和Angelman综合征,其原因分别是来自于父方或母方位于15q11-q13区域的印记基因丢失。前者的临床特点是肌张力低下,喂养困难,继而因贪食和摄食过多而导致肥胖、短肢畸形、性腺功能减退,可伴有轻度精神运动发育与行为障碍。Angelman综合征则以严重智力障碍、语言障碍、行为自我、癫痫及小脑畸形为特征。

性染色体XX/XY决定了个体的性别,但X染色体不平衡因剂量补偿机制(dosage compensation mechanisms)而发生耐受,使其功能保持不变。在此过程中,X染色体被灭活,女性该条染色体上的多数基因被沉默,导致女性和男性的另1 条X染色单体的基因表达上调,达到相当于常染色体的均衡剂量。但问题是X染色体上那些未被灭活的基因,在非整倍性染色体时,可能对正常表型有明显作用。

剂量补偿效应是指使细胞核中具有两份或两份以上基因的个体与只有1份基因的个体出现相同表型的一种遗传效应。1个细胞核中某基因的数目称为剂量。在以性染色体决定性别的动物中,常染色体上的基因剂量无差别,但X染色体上的基因剂量只有1份。剂量补偿效应使X连锁性状的表观型在雌雄个体间并无差异。

遗传物质的表观修饰是确保个体健康的前提和必须补充,这种遗传物质的再程序化主要发生于生殖细胞发育时期和胚胎早期。因此,辅助生殖技术(assisted reproductive technology,ART)可能对个体的表观遗传性状产生明显影响。

外显度和限性遗传增加遗传病的诊断难度

遗传病是一种异常的表型。致病基因的作用有时也受环境因素和体内因素(如激素水平)的影响而不能外显(无疾病表现)。致病基因的外显率(致病基因群体发生相应遗传病的频率)用百分率(%)表示,完全外显的外显率为100%;不完全外显是指有一部分个体虽有致病基因,但不发生遗传病。外显率高是指外显率为80%以上;外显率低是指外显率在50%以下。

表现度(expressivity)是指遗传病表现的轻重程度。例如,Kallmann综合征属于性连锁遗传,男女均可发病,但男病人较多、较重,而女病人较少、较轻;即男性Kallmann综合征病人的外显率与表现度高,而女病人的外显率与表现度低,但个别女病人的症状也可能很重。不同地区或种族也可能各有差异。

某些遗传病性状只在一个性别(男性或女性)中表现,这类性状的遗传方式称限性遗传,有此特性的遗传病属于限性遗传病。例如,雄激素不敏感综合征(雄激素受体缺陷症或睾丸女性化综合征)是一种X连锁隐性遗传病。由于雄激素受体基因突变,使雄激素受体的功能完全或部分缺乏。男病人由于雄激素完全(或部分)不起作用,故有女性化表现,而女性无症状,故属限性遗传病。

常染色体上有一类性状基因,由父母双方均等地传给子女。在子代杂合体中,男(或女)性表现为显性,而另一性别表现为隐性。例如,青少年秃发在男性呈常染色体显性遗传,在女性呈隐性遗传(女性杂合子无秃发),但是,如女性杂合子发生分泌雄激素的肾上腺皮质瘤则可发生秃发。似乎雄激素的量为早年秃发的一个发病条件,此称从性遗传。

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