心肌干细胞和心肌祖细胞

长期以来人们认为,心肌细胞是长寿的终末分化细胞,胎儿出生后心肌细胞已永久性地退出细胞增殖周期。因此,在心肌损伤后不能通过心肌细胞的自我更新修复坏死心肌。近年来的研究发现,心肌细胞能够再生,但其再生能力相当缓慢。最近,随着干细胞研究的迅速进展,人们发现成体心脏内存在胚胎时期保留下来的心肌干细胞和心肌祖细胞。在生理状态下,这些干细胞和祖细胞对于心肌细胞的更新起着重要作用。当心肌损伤时,这些干细胞和祖细胞参与心肌的修复。

特征和来源

心肌干细胞 cardiac stem cell(CSC)是指存在于胚胎和成体组织中已提交心肌谱系的多能干细胞,能够分化为心肌细胞、内皮细胞和平滑肌细胞等,在心脏的胚胎发生与发育和出生后正常心肌更新中起着重要作用。心肌祖细胞cardiac progenitor cell(CPC)通常是指具有限定分化和增殖能力的专能干细胞,可由CSC分化而来,对于心肌细胞的更新和修复也起重要作用。最近研究发现,成人心脏内存在CSC池,分布于心脏的房间沟和心尖处。在生理状态下,心脏内的CSC和CPC参与正常心肌细胞的更新,但其速度较慢。在病理状态下,如心肌缺血坏死时,心脏内的CSC可从CSC池动员出来并聚集到心肌坏死区周围,分化为心肌细胞、内皮细胞或平滑肌细胞,从而修复坏死心肌和改善血液循环。

关于成人心脏内CSC的来源有两种假设:一是出生后保留于心脏内的早期胚胎发育的多能CSC,构成心脏内的CSC池;二是从骨髓动员入外周血的CSC,经血液循环至心脏,参与构成心脏内的CSC池或修复损伤心肌。骨髓中存在提交心肌谱系的多能干细胞,在细胞因子和趋化因子的作用下可被动员进入血液循环,最后定居于心脏,参与心肌的更新和修复。骨髓源性心肌干细胞 marrow-derived cardiac stem cell(MCSC)具有心肌特异分化潜能,体外用5-氮杂胞苷或骨形态发生蛋白-2(BMP-2)诱导后MCSC可分化为具有收缩功能的心肌细胞。MCSC和心脏内的CSC表达干细胞因子受体c-kit、干细胞抗原1(Sca-1)和islet-1。

心肌干细胞分化与心肌修复

心肌缺血和缺氧时,在局部组织产生的基质细胞衍生因子( SDF-1)和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)等趋化因子作用下,除心脏内的CSC可从CSC池被动员至心肌缺血部位外,骨髓中的CSC也被动员进入外周血液循环,并经血液循环到达病变心肌组织。在BMP-2、转化生长因子-β(TGF-β)、肝细胞生长因子(HGF)、胰岛素样生长因子-I(IGF-I)、成纤维细胞生长因子(FGF)和促红细胞生成素(EPO)等的诱导作用下分化为心肌细胞,从而改善心脏功能。BMP-2是一种多功能信号分子,为心脏发育和干细胞向心肌分化所必需。Smad和PI3K/Akt信号通路在BMP-2诱导MCSC向心肌分化的过程中发挥重要作用。细胞外基质对于CSC向心肌分化也起着重要作用,此外,PI3/Akt信号通路对于促进局部组织中细胞的存活和抑制其凋亡具有重要作用。

由于心肌缺血后氧自由基生成过多和抗氧化功能减弱等,局部组织发生氧化应激反应,导致心肌组织进一步损害。心肌受到损伤时,局部成纤维细胞增殖活跃,可形成瘢痕组织替代受损坏死心肌。由于瘢痕组织的形成不能改善心脏功能,致使残留的心肌代偿性肥大,最终导致心力衰竭。心肌严重缺血和缺氧微环境不利于CSC的存活和向心肌分化。因此,在心肌缺血、坏死后有效地改善心肌局部微环境和移植优化的CSC,对于提高CSC向心肌细胞的分化效率和改善缺血性心脏病的心功能具有重要意义。

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