心肌纤维化综合征

英文:myocardial fibrosis syndrome;

心肌纤维化(MF)是指在心肌的组织结构中胶原纤维过量积聚,其胶原浓度显著升高或胶原容积分数(CVF)显著增加。近年来大量研究表明,心肌纤维化可发生于高血压、心肌梗死及心力衰竭等许多心血管疾病。它是多种心脏疾病发展到一定阶段的共同病理改变,是心肌重构的主要表现之一,可致心肌僵硬度增加、心室舒张功能减退、冠状动脉储备下降甚至引起猝死。

1988年马向荣教授编著的《临床心电图学词典》中记载本征。杂志上有散在的报道。

发病机制

心肌纤维化涉及各种各样的原始病因,其调控机制受诸多因素影响,从总体上讲,心肌纤维化是胶原合成代谢和降解代谢失衡的结果,其形成机制非常复杂,其中神经内分泌系统激活是心肌纤维化进行性恶化的内在机制之一。

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS):血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)是RAAS的主要效应分子,通过不同作用机制参与心肌纤维化的发生。有研究发现,从不同途径、在不同部位抑制或阻断RAAS,均可不同程度减轻心肌纤维化和心室重构。

内皮素(endothelin,ET):是—种作用极强的缩血管活性多肽,以自分泌、旁分泌方式调节局部血管紧张度,其作用和AngⅡ有多方面的相似性。ET可促进心肌细胞、血管平滑肌细胞等合成和释放AngⅡ,通过ET的血管紧张素(ACE)样活性,促进AngⅠ转化为AngⅡ;而AngⅡ则是内源性ET的表达和释放的激动剂。ET也是ALD合成与释放的强效调节剂,以剂量依赖方式引起肾上腺释放ALD,其作用较AngⅡ强。ET本身还是一种长效、强力的促有丝分裂剂,在促进心肌成纤维细胞增生和胶原蓄积方面可起重要作用。

一氧化氮(NO):NO是由内皮细胞合成和分泌的一种内源性调节因子,能有效地舒张血管、降低血压。然而有关NO与胶原的关系直到1995年才见报道。Kolpakov等研究了NO对体外培养的兔主动脉平滑肌细胞胶原合成的影响,结果发现NO以浓度依赖方式抑制胶原蛋白的合成。

转化生长因子-β1(TGF-β1):TGF-β1是一种多功能的蛋白肽,它能增加以胶原为主的间质蛋白质的合成,是诸多因素导致心肌纤维化最后的共同中介之一。它能使体外培养细胞Ⅰ型和Ⅱ型胶原mRNA表达增加,并增加Ⅰ型胶原mRNA的稳定性。近年研究还发现,TGF-β1和AngⅡ之间有密切作用,在心肌纤维化病程中,AngⅡ增加TGF-β1基因的表达,而TGF-β1则抑制细胞外基质降解、增加细胞外基质mRNA表达和蛋白质合成。

结缔组织生长因子(CTGF):CTGF是一种富含半胱氨酸的分泌肽,属于即刻早期基因、高度保守的CCN多肽家族,广泛存在于人类的组织器官中,与动脉粥样硬化、器官纤维化等疾病密切相关。它与TGF-β1有许多相似的生物学功能,被认为是TGF-β1的下游介质,其异常表达在MF过程中起重要作用。Iwanciw等发现在“两肾一夹”的高血压大鼠模型中,在左心室心肌纤维化中可观察到CTGF的表达明显增加。在培养的人心脏的成纤维细胞中AngⅡ通过激活AngⅡ受体1,可诱导CTGF mRNA的迅速表达。因此,阻断CTGF表达或减弱其活性,可能是一种更特异、更有效的预防心肌纤维化的手段。

细胞内Ca2+:细胞内钙信号系统与血管收缩和细胞增生有密切关系。AngⅡ和ALD刺激成纤维细胞增生和胶原合成均涉及细胞内Ca2+增加。给大鼠投予能引起心肌纤维化的ALD或AngⅡ,如同时给予钙通道阻滞剂则心肌纤维化程度明显减轻。

总之,AngⅡ、ALD、ET、TGF-β1、CTGF等胶原合成因素的大量活化参与了心脏胶原沉积和纤维化过程,而阻断神经内分泌系统的激活,是逆转心肌纤维化的关键。

临床表现

心肌纤维化根据其程度而有不同的临床表现,轻者由于代偿良好而无明显体征,重者可导致充血性心力衰竭、恶性心律失常和猝死,并出现相应的临床表现。

辅助检查

心电向量显示:QRS环低电压、环体扭曲、无间隔向量为主要表现的综合征象。

实验室检查:血清中Ⅰ型前胶原梭基端肽、Ⅲ型前胶原氨基端肽、Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原能较好地反映心肌Ⅰ型和Ⅲ型胶原的合成。透明质酸主要作为结缔组织基质而发挥作用,层黏蛋白属结构性糖蛋白,与纤维组织形成有重要关系。

心脏超声检查:常规超声检查对评价心肌纤维化无特异性、也缺乏明显的特征。超声声学定量技术已用于分析不同心肌组织对于超声波散射的差别。心肌背向散射积分可提供心肌纤维化的信息,标化的心肌背向散射积分与间质性纤维化的程度明显相关。近来认为心脏回波超声是评估心肌纤维化的一种有效无创工具。

其他影像学检查:常规心电图对心肌纤维化的评估意义不大,但信号平均心电图对心肌纤维化有一定价值。正电子发射体层扫描术(PET)获得的灌注组织指数可作为无创评价心肌纤维化程度的指标之一。延迟增强对比磁共振成像检测心肌纤维化也有一定意义。

病理学检测:心内膜心肌活检是最可靠的方法,但心肌活检是一种创伤性检查,难以广泛应用。活检不仅可确定心肌纤维化的有无,还可以识别胶原的类型,计算胶原容积分数。如果心肌纤维化为局灶性分布,特别是病变位于心壁深层,则活检取材可能达不到,因此阴性结果也不能否定诊断。

诊断

心肌纤维化为一病理学诊断名词而非独立的疾病,其临床表现多无特征性,因而造成诊断上的困难。心电图、心脏X线片等对心肌纤维化的诊断无特征性。纤维化的血清学指标有一定的参考意义,心内膜心肌活检最可靠,但单次阴性结果不能排除诊断。

治疗及预后

血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素受体拮抗剂和醛固酮受体拮抗剂是目前治疗逆转心肌纤维化的主要药物。β受体阻滞剂和钙通道拮抗剂能否逆转心肌纤维化尚有争议。MMPs抑制剂PD 166793可显著改善慢性容量负荷的大鼠模型的心肌重塑过程,减轻左室肥厚程度,改善左室舒张功能。内皮素受体拮抗剂、TNF-α拮抗剂在临床应用尚无足够依据。

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