Frederiksen综合征(心肌淀粉样变性、淀粉样变性心脏病)

英文:Frederiksen syndrome;
同义名:淀粉样变心肌病I型综合征(amyloid cardio-myopathy Ⅰ syndrome)、丹麦淀粉样变心肌病(Denmark amyloid cudiomyopathy)、心脏淀粉样变性病I型、淀粉样变性心脏病、心肌淀粉样变性。

溯源与发展

1962年首由Frederiksen描述,故称Frederiksen综合征。之后陆续有报道,尤其是在丹麦发现最为著名。

淀粉样变性(amyloid disease)是一种较少见的代谢病,由于淀粉样物质沉着于血管壁及组织中,主要累及心、肾、肝、脾、胃肠、肌肉及皮肤组织,引起全身性的局限性疾病。淀粉样变性心脏病,是指淀粉样物质在心脏中沉积、浸润所致,是全身淀粉样变性的一部分。多见于中老年人,当病变广泛时,心脏组织受压萎缩和破坏,引起心功能障碍,为一种限制型心肌病,临床上少见,但预后不良,有人报道,一旦出现心力衰竭,70%的患者一年内死亡。因此,应引起临床医师足够的重视。本征系以家族性原发性淀粉样变性累及心脏为主的综合征。WHO心肌病专家组将其归类为特异性限制型心肌病一类。

  • 遗传学:有民族或地区颁布特点,心脏受损的主要有三型:

    • 葡萄牙型(FAP-I型):葡萄牙人、西班牙人、意大利人、丹麦人、塞浦路斯人、日本九州人、东南亚人、美籍华裔、北欧人、犹太人、亚美尼亚人。
    • 印第安纳型(FAP-Ⅱ型):美国印第安纳州、瑞士后裔,法国、德国、意大利。
    • 亚伯拉罕型:美国北部。

系谱分析呈AD遗传方式,外显不完全。心肌淀粉样变性占心肌病变的5%~10%。

发病机制

遗传缺陷引起的细胞外淀粉样物质,系来自血清和组织中的蛋白成分,含有127个氨基酸残基,其氨基酸顺序列在不同位置上出现异常的碱基替换,即产生各种变异型,由于各变异型分布地区,民族不同,形成多种临床类型。

本病也可能与T淋巴细胞功能低下、免疫系统功能低下或不稳定有关。其特征为淀粉样物质广泛沉积于体内各器官和组织引起多种病变的全身性疾病。淀粉样物质并非淀粉,而是微纤维蛋白质,包括免疫球蛋白(Ig-轻链)和非免疫性蛋白质A两种。首先沉积于毛细血管和小动脉管壁,后逐渐扩展至细胞间,随着积聚增多,乃压迫组织,引起器官功能障碍及器质性病损甚至萎缩。

病理改变

心肌坚硬呈橡胶样,切面上呈灰红褐色、晦暗而无光泽、纹理不清,室壁增厚,室腔不扩大,心房可轻至中度扩大;镜下见淀粉样物质呈均质状,广泛沉积于心肌、心瓣膜、心内外膜及壁间冠状动脉分支组织间质,在心肌多沿着网状纤维支架沉积,在冠脉病变较重时,可致明显管腔狭窄,该血管灌注区心肌萎缩、纤维化。

临床表现

发病年龄多在35岁以后,男性多于女性。

全身表现

  1. 发绀、腊样皮肤丘疹、脱发、硬皮病变浸润、淋巴结淀粉样物质沉积。
  2. 巨舌、言语不清。
  3. 关节肿胀、坚硬感。
  4. 胃肠道病变引起的吞咽困难、腹胀、腹泻、吸收不良或消化道出血。
  5. 肾脏病变引起的浮肿、蛋白尿、高胆固醇血症、低蛋白血症。
  6. 特发性周围神经病变。
  7. 特发性腕管综合征。
  8. X因子缺乏的出血倾向。

心血管表现

  1. 50%以上患者以心力衰竭为首发症状,发病年龄在39~74岁,第三心音缺如为本病心力衰竭特点。
  2. 主要表现为限制型心肌病征象。
  3. 50%合并心包积液,酷似缩窄性心包炎,可有静脉压升高,但很少出现心脏压塞。
  4. 瓣膜受累,在心尖部或主动脉瓣区可出现杂音,有轻度至中度二尖瓣关闭不全,类似于老年性退行性心瓣膜病改变。
  5. 血压低、脉压小是本病特征之一,尤其是原有高血压病患者出现自发性血压下降者。
  6. 30%患者存心绞痛,少数患者可猝死。
  7. 心律失常较多见,30%患者可发生心房颤动、室上性心动过速及频发室性期前收缩;

50%~85%患者可有束支阻滞;30%以上患者可有发作性窦性静止、室性心动过速、心室颤动。

辅助检查

  • ECG示左心室大,各种心律失常。可有QRS低电压,病理性Q波或过渡区R波增幅不足。
  • X线片示心影增大,可有肺淤血征象。
  • 超声心动图示类似限制型心肌病改变,可表现为右房室增大,右童心尖闭塞,而左心室不增大,室间隔和室壁呈对称性增厚,乳头肌肥大增粗,可并有二、三尖瓣关闭不全,50%以上有少至中量心包积液。
  • 免疫荧光法可鉴定轻链亚型。
  • 凝溶蛋白可协助诊断轻链。
  • 胰蛋白酶或高锰酸钾盐消除A蛋白(轻链不被消化),可有利于鉴别。
  • 皮肤、肌肉、齿龈、直肠黏膜或心肌活检有淀粉样物质,为确定诊断的金指标。

诊断

主要依据临床表现及有关心脏影像学检查。Roberts报道心脏器官组织活检阳性率为85.7%,有助于确诊。

中老年出现心脏增大,表现为心室充盈障碍、心律失常、心力衰竭、心包炎而不能用其他原因解释者应考虑到淀粉样变性心脏病;做轻链测定,活检有淀粉样物质存在,诊断可成立。

鉴别

对于有慢性心力衰竭的老年人,对洋地黄疗效不好且易中毒,不伴以胸痛和高血压或原有高血压“自然治愈”,X线可见心腔扩大,但心电图反呈低电压或从高电压转变为正常或低电压,或出现不能解释的陈旧性心肌梗死图形,应高度疑及淀粉样变性心脏病。由于淀粉样变性不仅可累及心脏,还可累及全身多个组织,故对可疑患者可行组织活检,应特别注意与下列疾病鉴别。

限制型心肌病

当大量淀粉样物质在心脏沉积时,心肌僵硬,则可造成明显心脏收缩与舒张功能障碍,导致心功能不全的症状和体征酷似限制型心肌病,但淀粉样变性心脏病不出现病理性第三心音,超声检查主要表现室壁肥厚,同时具有全身多器官组织受累表现。而限制型心肌病在心力衰竭时可有舒张期奔马律,左室造影可见心内膜肥厚及心室腔缩小,心内膜活检可见心内膜增厚和心内膜下心肌纤维化。而淀粉样变性心脏病的心肌活检淀粉样物质呈阳性。

缩窄性心包炎

淀粉样变性心脏病,既有室壁僵硬而致心脏受限的临床表现,又有半数患者合并少量至中量心包积液,故酷似性心包炎。但是,缩窄性心包炎的患者多有急性心包炎病史,部分患者有胸骨缘第3、4肋间可闻及心包叩击音及心脏受压表现,如颈静脉怒张、肝大、腹水、胸腔积液、下肢浮肿。X线片上有心包钙化影都支持缩窄性心包炎的诊断。而淀粉样变性心脏病虽有中等量心包积液,但极少见心脏压塞,且心包叩击音缺如。

老年退行性心瓣膜病

淀粉样变性心脏病虽多见于老年患者,且部分存在二尖瓣关闭不全的瓣膜改变,但同时有典型的皮肤、舌、胃肠道、肺、膀胱、肾及脑组织广泛受累的相应改变,易与老年退行性心瓣膜病相鉴别。

冠心病

淀粉样物质沉积于冠状动脉分支组织间质时,造成冠脉管腔狭窄,引起心肌供血不足,1/3的患者出现心绞痛,80%的患者胸导联出现病理性Q波,易误诊为心肌梗死。但冠心病患者多存在高血压、高血脂及高血糖的易患因素,心绞痛发作时给予硝酸酯类药物可缓解。如发展为心肌梗死时,有心电图的典型动态变化及心肌酶学增高,可资区别。

治疗及预后

无特殊治疗。可试用青霉胺、环磷酰胺、苯丙酸氮芥等,治疗6个月以上可能有效。用洋地黄治疗心力衰竭,易引起中毒,应慎用。

大剂量维生素C的疗效并不肯定,秋水仙素可减轻腹痛,对心脏淀粉样变效果不佳,强的松仅能缓解各型症状。

一旦发生心力衰竭,对强心、利尿反应差,且易中毒,顽固性心衰是死亡主要原因。一般存活期为1~4年,平均为14个月,少数死于严重心律失常,个别患者可发生猝死。

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