von Recklinghausen综合征(神经纤维瘤病)

英文:von Recklinghausen syndrome
同义名:神经纤维瘤( neurofibromatosis,NF) (MIM 162200,101000)、神经纤维瘤病。

溯源与发展

1849年由Smith首先报道,直到1882年von Recklinghausen对其临床表现和病理做了全面论述,故又称von Recklinghausen综合征。本病属斑痣性错构瘤或神经皮肤综合征范畴,为外胚层组织异常生长而导致的独特皮肤病变、神经系统畸形和肿瘤;是以皮肤牛奶咖啡斑和多发性神经纤维瘤为主要特征的一种最常见的遗传性疾病之一。

  • 遗传学:经系谱分析属AD方式遗传。外显率有差异。
  • NF-1基因:其致病基因定位于17q11.2。现已能对该基因进行分离和克隆,结果显示NF-1基因是一个很大的基因,在17q11.2位置上占据约300kb,其转录起始于该基因的染色体末端,靠近着丝粒方向转录,但内含子数目尚不清楚。该基因有多种突变,主要类型有:缺失突变、内含子插入突变,点突变和易位突变。根据NF-1患者表现的多样性,推测其效应也是多效性,这可能会影响到细胞的增殖等与癌发生有关的代谢过程,因而NF-1突变后会发生癌变。
  • NF-2基因:其致病基因定位于22q12.2。目前尚未完全克隆,推测它与NF-1基因功能一样。

5%患者为新的基因突变,突变率约每代10-4/基因座。发病率为1/2000~1/5000,男性多于女性,为最常见的遗传病之一。

发病机制

致病基因导致神经生长因子(NGF)合成过程调节障碍,可能是本病发生原因。神经纤维瘤系来源于外周神经的Schwann细胞。

临床表现

症状可起自出生时,但多数于儿童和成年期逐渐发生。以皮肤色素斑和末梢神经瘤为主要特征。

皮肤色素斑

最具特征性的皮肤色素斑是牛奶咖啡斑,见于身体各部位,为形状不规则、边缘光滑的色素增加区,随年龄增长而增多。一般有直径大于1.5cm的色素斑6个以上。其他皮肤病变包括雀斑,在腋窝部位的丛形雀斑是特征性,称Crowe征。

皮肤和皮下肿瘤

年长儿期和少年期可出现有蒂软性皮肤神经纤维瘤和坚硬的皮下神经纤维瘤。丛形神经纤维瘤可从针头到橘子大小,甚至瓜样大。多侵犯面部和单个肢体。发生于颅神经或脊神经根的神经纤维瘤可产生各种相应症状,如耳鸣、视力减退、失明、角膜反射丧失、眩晕、共济失调和颅内压增高的症状。

神经系统症状

30%~46%患者可出现,主要是由肿瘤引起,另一部分是由胶质增生、血管畸形或骨骼畸形引起,可分为三类,但有的是混合出现。

  • 颅内肿瘤 以一侧或两侧听神经瘤最为常见,其次累及三叉神经,视神经、吞咽神经、迷走神经、副神经及舌下神经。常可伴发脑膜瘤、神经胶质瘤,其中以星形细胞瘤最为常见,儿童发生视神经胶质瘤是—种特殊类型。极少数还患弥漫性胶质瘤病,则会出现相应病症。
  • 椎管内肿瘤可患椎管内神经纤维瘤,少数可伴发椎管内脊膜瘤和髓内肿瘤。
  • 周围神经肿瘤 为本病的主要表现之一,引起身体任何部位的周围神经。引起剧烈疼痛和神经纤维瘤快速增长,预示癌变。

von Recklinghausen综合征(神经纤维瘤病)患者表现

  • a:6岁女孩,胸、腹部等多处有多发性牛奶咖啡斑;
  • b:31岁女性,背部等多处有严重多发性神经瘤,呈进展性增多、增大,伴有癫痫发作,共济失调等神经系统症状;
  • c:14女孩,示右跟瘤变,全身有多发性牛奶咖啡斑和神经纤维瘤;
  • d:54岁女性,右眼睑部严重瘤变,有严重的多发性神经纤维瘤,并有共济失调等神经系统症状。

其他表现

约10%的患者智力低下,少数发生惊厥。也可合并多种先天畸形,包括:胫骨弯曲、假性关节病、长骨囊肿、骨和软组织过度生长、脊柱侧凸和巨颅畸形。

神经纤维瘤现已确立为遗传性肿瘤综合征范畴,其相关的原发癌,Ⅰ型为神经纤维瘤。临床上以Ⅰ型多见,为上述临床表现;Ⅱ型为中枢型,以第Ⅷ对脑神经病、脑膜病、脊髓背根神经鞘病为特点,而无周围神经纤维瘤。

心血管损害

发生率5%~10%。患者常合并嗜铬细胞瘤、高血压、肺动脉狭窄、主动脉缩窄、毛细血管扩张等。

诊断、鉴别

诊断

主要根据临床表现的牛奶咖啡斑和多发性神经纤维瘤两大主征。牛奶咖啡斑为具有诊断意义的体征,患者性成熟期前至少应有6个大于5mm、性成熟期后至少有6个大于15mm直径的牛奶咖啡斑才有诊断价值。近年邱维勤等(1992)应用探针puc-10-41进行杂交经RFLP连锁分析,发现1例4岁女孩仅有一个浅棕色斑,但其基因图谱具有神经纤维瘤病的典型表现。故用上述对牛奶咖啡斑所定的指标以肯定或否定本病的诊断仍有再次商榷的必要。

肿瘤性质难定者可做肿瘤活检。CT或磁共振检查对颅内肿瘤有定位诊断价值。

家族中有同样病者对诊断有很大帮助。丛形神经纤维瘤和腋窝丛形雀斑也具有诊断意义。应注意牛奶咖啡斑也见于McCune-Albright综合征和LEOPARD综合征。

NF存在广泛异质性、其基因诊断应慎重。

鉴别

结节硬化症(MIM 191100),本病特点面部有红褐色小结节性丘疹,毛细血管扩张,脑内有多发性硬化结节,可资鉴别。

防治

仅有皮肤色素斑和皮下结节的患者,无需特殊治疗;多发性的神经纤维瘤可对症处理;如为颅内和椎管肿瘤,或肿瘤引起机械性损害或发生恶性变时可手术切除。患者的寿命一般不受影响。患者应被告知其子女有50%的机会患本病,结婚生育应进行遗传防范。

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