原发性系统性淀粉样变性

病因及发病机制

病因尚不明。淀粉样变性过程的发生需要两个条件:血清中的淀粉样物质全身水平的增高及在全身转换为纤维样淀粉样变性蛋白。在本病,患者血清中单克隆免疫球蛋白轻链(κ或λ轻链)水平增高,部分单克隆轻链(多为λ轻链)降解为分子量较小的AL蛋白,AL含轻链的可变区及部分恒定区,分子量5~25kD不等。AL蛋白沉淀于组织,形成淀粉样变性病变。已证明存在有淀粉样物促进因子和淀粉样物降解因子:前者自淀粉样变性前小鼠脾脏提取,具有加速淀粉样变性物沉淀作用;后者自人血清中提取,具有溶解淀粉样物质作用。这两种作用相反因子的失衡可能在淀粉样变性发病中起着重要作用。此外,中性粒细胞促弹性组织离解酶有促进纤维状淀粉样蛋白分解作用。已发现淀粉样变性AL蛋白纤维中有此酶存在,推测此酶活性降低或AL蛋白分子结构改变后该酶多不敏感,可能与淀粉样变性的发病有关。

临床表现

淀粉样变性病变可累及多系统器官,临床表现取决于所累及的器官,常是舌、心、肾、胃、肠道、脾脏、神经系统等。舌受侵犯后变为巨舌,引起疼痛、说话困难。心脏受累表现为心肌肥厚、心脏扩大、传导阻滞、心功能不全。肾脏被侵犯的表现为蛋白尿、血尿或肾病综合征,最终发展为肾功能衰竭。胃肠道病变常表现为吸收不良,偶有肠道梗阻或出血。肝常受侵犯而引起肝肿大,肝功能正常或异常。脾肿大多无症状。神经系统症状有周围神经病、体位性低血压、艾迪综合征等。此外,皮肤、肌肉、关节、呼吸道、内分泌腺体也都可受侵犯。凝血因子Ⅸ、Ⅹ与AL蛋白结合而失去功能导致非血小板减少性紫癜等。

实验室检查

本-周蛋白尿阳性,血沉增快,血尿素氮及肌酐升高,低白蛋白血症。免疫电泳常可发现血及尿中存在单克隆轻链(见于80%的病例),λ链较κ链多见。

诊断

本病的诊断依赖活体组织检查。牙龈及腹部皮下组织活检的阳性率在50%以上,直肠活检的阳性率可达90%。对活体组织应用刚果红染色,在普通光学显微镜下及偏光显微镜下检查。电子显微镜检查可帮助明确诊断。当淀粉样变性诊断肯定后,还应采用免疫荧光法进一步确定该淀粉样变性物质是免疫球蛋白的轻链(AL)。

治疗及预后

治疗的目标是抑制AL蛋白的形成和促进沉淀于组织的AL蛋白的分解及吸收。秋水仙碱抑制淀粉样物质沉淀于组织的作用已在动物试验中得到证实。在临床上,口服秋水仙碱10~15mg/d分3或4次服下具有一定疗效。美法仑可抑制AL蛋白的产生,应用美法仑(2mg/d×3周或6mg/d×1周,间断使用)合并泼尼松(40~60mg/d)的疗效优于秋水仙碱。国外报告未用特殊治疗组的中位生存期为6个月,采用秋水仙碱组的中位生存期为18个月,接受美法仑和泼尼松组的中位生存期为25个月。新近的研究显示,秋水仙碱、美法仑、泼尼松三药合并应用未明显增加疗效。用于治疗MM的VAD化疗方案对本病有效。Lachmann等2003年报告98例经VAD治疗,有效率63%,预计中位生存期50个月。Kastritis等2009年报告应用蛋白酶体抑制剂(硼替佐米,万珂)和地塞米松治疗本病,血液学反应率达94%,28%器官功能改善。对无神经病变、无血栓病人,也可选用沙利度胺(反应停)和地塞米松,血液学反应率约50%,器官功能改善率约为25%。

造血干细胞移植是治疗本病的另一途径。美国Skinner等报告277例患者接受自体造血干细胞移植,相关死亡率13%,中位生存期4~6年。其中心脏受累患者相关死亡率高,中位生存期短(1. 6年)。异基因造血干细胞移植虽有可能治愈本病,但因相关死亡率高(40%左右)而限制其在临床的应用。肾移植适用于较年轻(<40岁)肾功能不全患者。

本病的预后一般不良,多数患者在1~4年内死亡,少数患者生存期较长。导致死亡的主要原因是肾功能衰竭、心功能衰竭。

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