药源性红斑狼疮综合征

英文:drug induced systemic lupus ery-thematosus syndrome;

在治疗用药过程中,由药物引起的类似系统性红斑狼疮(SLE)的临床综合征,称为药源性狼疮综合征(药源性LE)。心血管药物中最常见的有普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪,其次是甲基多巴、奎尼丁、心得安、利血平、苯妥英钠等。其发病与每日用药量及总量有关,一般常见于常用剂量数月后诱发。发病年龄因药而异,普鲁卡因酰胺多见于50岁以上患者,肼苯哒嗪见于任何年龄。药源性狼疮综合征一旦发生,停用有关的药物,症状可迅速消失,对反应严重者,应给予针对治疗。

溯源与发展

1962年首先由Ladd报道了普鲁卡因酰胺引起系统性红斑狼疮病例,以后才引起临床医师注意。目前已知至少有60种药物能诱导LE,包括肼苯哒嗪、青霉胺、普鲁卡因胺、金制剂、芳香胺、奎尼丁,卟啉、卡托普利、心得宁、丙基硫氧嘧啶、甲基硫氧嘧啶、利血平、保泰松、柳氮磺吡啶、甲基多巴、布洛芬、特比萘芬、链霉素、羟甲戊二酸辅酶A还原酶抑制剂等药物。当前,对于药源性红斑狼疮还没有明确的诊断标准。如果完全按照SLE诊断标准诊断,则会有很多病例漏诊。药源性LE发生于用药之后,一般根据用药史,抗核抗体滴度进行性升高,或具有SLE的临床表现,停药后缓懈或恢复,诊断即可确立。对疑为特发性SLE的患者,应做进一步的检查,有助于正确诊断。

发病机制

药源性SLE的发病机制主要与药物介导的异常免疫反应有关。某些药物或其代谢产物,进入人体后,与细胞内DNA相结合,形成药物-DNA复合物,从而使核蛋向结构发生改变,产生免疫源性,刺激T、B淋巴细胞,激活免疫应答。不同的药物刺激机体产生不同的抗体。与特发性SLE相比,这种异常免疫反应有以下特点:

  • 病因是已知的,即药物,一般停止给药,即可终止免疫应答;
  • 抗核抗体的多克隆活性较低,主要限于抗组蛋白抗体;
  • 活化补体的能力低下:很少出现低补体血症。

遗传因素在免疫反应中也起重要作用。上述药物经过肝内的乙酰化转氨酶作用,使药物乙酰基化,进行代谢而排出体外,乙酰化转氨酶活力弱的患者,药物在体内乙酰化作用较慢,排泄延迟,使药物蓄积时间延长而易诱发本症。临床上出现症状者也在乙酰化缓慢型者中多见。体内乙酰化转氨酶活力强弱受基因控制,发现具有HLADRW4的患者较正常人群多见,说明发病与遗传有关。

临床表现

药源性SLE在临床上可分为以下三种情况:

  • 对潜在SLE激发或加重;
  • 仅有SLE的血清学变化而无临床表现;
  • 出现异常的血清学变化和典型的临床表现。

病变累及的脏器较少,最常见为发热、关节痛、肌痛。其次为肺炎、胸膜炎或心包炎;约75%患者抗核抗体阳性,90%患者可检出血清抗组蛋白抗体;约4%患者发生系统性红斑狼疮,与原发性红斑狼疮不同的是较少肾脏和神经系统损害,皮肤损害较局限,病情常较轻,抗DNA抗体及抗SM抗体均阴性,低补体血症罕见,白细胞减少多见。

辅助检查

药源性SLE的实验室表现:药源性LE的大多数实验室表现与特发性相似,特异性的表现主要是抗组蛋白抗体,其特异性及敏感性均在90%以上。

自然转归

由于药源性LE有自限性特点,且表现多为轻型,轻症患者的治疗主要是停止诱发药物的使用,停药后可自行缓解,无需特殊治疗。

治疗

已经证明某些药物可诱发或加重特发性LE,这些药物涉及含雌激素的口服避孕药、丙戊酸、苯妥英钠及干扰素等,对有LE倾向的患者应避免使用这些药物。对慢代谢型患者,需调整用药剂量和疗程,如慢乙酰化患者,肼苯哒嚷、普鲁卡因、异烟肼等的用量应减少。

HLA-DR4阳性的慢乙酰化女性患者,应避免使用肼苯哒嗪。如果试停用该药后,症状迅速消失,则可以诊为药源性红斑狼疮。药源性LE的诊断一经确立,首要的治疗是停用有关的药物,以终止致病药物对机体的继续损害,然后根据病情采取治疗措施。对表现严重者,应给予药物针对关节病、肾脏损害以及心包炎等继发病变进行治疗,极个别病例停药后数月至数年不愈。对并发胸膜炎、心包炎及病情较重者,应给予药物治疗。肾上腺皮质激素是首选药物,可口服泼尼松30-60mg/d,症状控制后逐渐减量至停药,一般疗程在3个月以内很少复发。如果激素治疗仍不能缓解,可考虑用细胞毒药物如CTX及丙种球蛋白冲击疗法和血浆置换疗法。

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