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黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(MALT淋巴瘤)

黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa- associated lymphoid tissue lymphoma,MALT淋巴瘤)约占所有B- NHL的7%~8%,为淋巴结外器官起源,其中原发于胃的约占50%以上。黏膜相关淋巴瘤顾名思义起源于黏膜相关淋巴组织。所谓黏膜相关淋巴组织,正常情况下是存在于特定器官并起保护作用的含有淋巴组织的特化黏膜。天然的MALT仅存在于少数器官,主要指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道黏膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织,如扁桃体、小肠的派氏集合淋巴结、阑尾等。非天然存在的MALT,称为获得性MALT。获得性MALT的淋巴组织是在慢性炎症或自身免疫反应等病理情况下发生的,如幽门螺旋杆菌性胃炎和桥本甲状腺炎等。在慢性炎症的病理状态下,淋巴细胞因长期受到刺激反复增生,衍生出病理性克隆,替代了正常的淋巴组织,最终导致MALT淋巴瘤的发生。

MALT淋巴瘤最早在1983年由Isaacson和Write两位英国病理学家描述,通常发生于获得性MALT部位。在2001年的WHO分类中,MALT淋巴瘤作为一个独立类型被称为MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤(extranodal marginal zone B- cell lymphoma,MALT type)。

MALT淋巴瘤的病理特点及免疫表型

形态学上,MALT淋巴瘤为小淋巴细胞,含有丰富胞质、胞核清晰。MALT淋巴瘤的一个主要特征是淋巴上皮灶,这是由上皮组织中淋巴瘤细胞聚集而形成的灶状浸润,淋巴上皮灶是淋巴瘤细胞向上皮组织定向移动的体现。

MALT淋巴瘤的免疫表型与正常边缘带B细胞几乎完全一致:CD19+、CD20+、CD79a+,边缘带细胞抗原CD21+、CD35+;而CD5-、CD10-、CD23-、cyclin D1-。可表达细胞表面免疫球蛋白,胞质中也可有少量表达,大部分为IgM型。部分MALT淋巴瘤在诊断时存在大细胞转化,表现为大细胞数量增加,融合成簇状或片状结构。

MALT淋巴瘤的细胞遗传学特点

MALT淋巴瘤相关的染色体异位包括t(11;18)(q21;q21)、t(1;14)(p22;q32)和t(3;14)(p14;q32),这些异位可以导致融合蛋白(AP12- MALT1)的产生或转录失调(bcl- 10、MALT1、FOXP1)。t(11;18)(q21;q21)染色体易位主要见于肺和胃原发的MALT淋巴瘤,涉及的基因称为MALT1。MALT1蛋白可能具有抗凋亡作用,类似滤泡淋巴瘤中bcl- 2蛋白的作用。另外,在56%~85%的MALT淋巴瘤中可以检测到3号染色体三体。t(1;14)(p22;q32)染色体异位相对少见,该异位导致与凋亡相关的bcl-10蛋白在胞核中的过表达。MALT1和bcl- 10蛋白均可能导致NF-κB通路的激活,而NF-κB通路与细胞增殖、凋亡及血管形成等相关。其他的基因突变包括:c- myc基因和p53基因突变等,有研究显示,p53基因的突变与MALT淋巴瘤的大细胞转化有关。

MALT淋巴瘤的临床特点

MALT淋巴瘤的生物学行为表现为惰性,通常病情进展缓慢,中位发病年龄约60岁,男女比例相近。MALT淋巴瘤病变多局限于原发部位,临床分期ⅠE期或ⅡE期多见,B症状少见。可发生于各种器官和组织,最常见部位是胃肠道,约占MALT淋巴瘤的50%。非胃肠道部位包括涎腺、甲状腺、眼眶、结膜、肺、皮肤、肾、肝、前列腺、颅内脑膜和乳腺等,几乎遍及全身。少数病例(2%~20%)可以有骨髓受侵,多见于原发于肺和眼附属器官的MALT淋巴瘤。MALT淋巴瘤的预后较好,5年生存率可达80%。少数患者病变进展后,病理类型可向弥漫大B细胞淋巴瘤转化。

MALT淋巴瘤的治疗

MALT淋巴瘤的治疗依其分期和原发部位而不同。早期病例可以采用手术切除或局部放疗,预后良好,胃MALT淋巴瘤还可采用抗幽门螺旋杆菌治疗。晚期病例则与其他惰性淋巴瘤相似,应以化疗为主。

MALT淋巴瘤对放疗敏感,Richard等报道了103例ⅠE和ⅡE期的MALT淋巴瘤的治疗结果,其中原发胃17例,眼眶31例,涎腺24例,甲状腺13例,其他部位18例。93例接受放疗,中位照射剂量30Gy。结果单纯受累野放疗的85例中84例获CR,14例复发,复发部位多仍在原发部位,5年OS率98%,DFS率75%。

化疗在MALT淋巴瘤治疗中的作用并没有进行过严格的评价,一般用于早期MALT淋巴瘤术后或放疗后的辅助治疗,以及晚期和复发后患者的治疗。通常采用惰性淋巴瘤的化疗方案。近年来也有应用利妥昔单抗的报道。一项Ⅱ期临床研究评价了利妥昔单抗单药对于初治及复发MALT淋巴瘤的疗效。共35例患者,其中原发胃者15例,其他部位20例,初治24例。结果ORR 73%,15例CR,10例PR。初治者的有效率明显高于复发者,分别为87%和45%。全组中位缓解期10. 5个月,中位TTF 14. 2个月。

胃MALT淋巴瘤

胃肠道是MALT淋巴瘤的最常见原发部位,约占总发病率的50%,其中以胃原发最多见,约占85%。多发生于老年人,中位发病年龄67~69岁。胃MALT淋巴瘤早期主要表现为非特异性消化不良的症状,如胃部不适、恶心、呕吐等,进展期可出现厌食、上腹痛、消瘦、消化道出血及贫血,可触及上腹部包块。偶尔也会以胃出血或穿孔为首发症状。

胃MALT淋巴瘤呈浸润性生长,以多灶性、多形性及弥漫性病变为特征。病变广泛浸润时可形成“皮革胃”样改变,内镜下难以和胃癌相鉴别。早期多局限于黏膜层内,随着病程的进展,瘤细胞向浅肌层、深肌层甚至浆膜层侵犯。晚期瘤细胞可侵犯出胃壁,扩散到局部淋巴结及远隔部位。

早期胃MALT淋巴瘤的预后较好,5年生存率80%~95%。传统的治疗方法是全胃切除,因胃MALT淋巴瘤在胃内扩散非常广泛,部分胃切除的治疗并不适合。但近年来,手术治疗已不再是胃MALT淋巴瘤的主要治疗手段,目前仅限于肿瘤合并胃穿孔或急性出血等急症情况。

胃MALT淋巴瘤之所以引人关注,原因之一是它的发病与细菌感染相关。正如Isaacson提到的,胃成为MALT淋巴瘤最常见的部位是不寻常的,因为正常情况下胃不含有任何淋巴组织。然而,感染幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)后,可引起后天获得性胃黏膜相关淋巴组织的形成。患胃MALT淋巴瘤的人群中,超过90%的患者伴有HP感染,能够说明HP感染是胃MALT淋巴瘤病因的最有力的证据是用抗生素清除HP后能够引发淋巴瘤的消退。

考虑到大多数胃MALT淋巴瘤与HP感染有关,HP根除应为首选治疗方案。目前认为,不管是否检测到HP,均可采用HP根除疗法,因为三联药物治疗只需一周,且活检标本未找到HP,未必不存在感染。ⅠE期的胃MALT淋巴瘤,HP阳性时,如抗HP治疗有效,CR率可为60%~100%,大部分病例在治疗后12个月内达CR。ⅡE期或ⅡE期以上的胃MALT淋巴瘤抗HP治疗的CR率低,仅为0~60%。约有20%的HP阳性患者在成功清除HP后肿瘤不能消退,而t(11;18)(q21;q21)和t(1;14)(p22;q32)染色体异位与抗HP治疗无效有关。这类患者应采用放疗或放化疗联合治疗,还可选择利妥昔单抗单药治疗。

眼眶及眼附属结构MALT淋巴瘤

眼眶及眼附属结构为MALT淋巴瘤的第二常见原发部位。最近的研究认为,其发病可能与鹦鹉热衣原体有关。有研究报道,清除衣原体感染可以致眼附属器MALT淋巴瘤的消退,但是目前仍存在争议。

临床病程表现为惰性,播散的发生率低。患者可表现为无痛性的结膜水肿和畏光,类似于过敏性结膜炎。检查后可发现橘红或粉红色肿物,通常为多中心性或双侧。

放疗是标准的治疗。Uno等报道治疗了50例眼附属器MALT淋巴瘤患者,照射的剂量为30~40Gy。结果治疗的CR和PR率分别为52%和40%,5年OS率91%。其中6例患者出现白内障,2例出现了放疗所致的视网膜并发症,包括1例放射性视网膜病变和1例轻度的视网膜出血。

意大利的一项研究报道了抗鹦鹉热衣原体治疗的结果。9例眼附属器MALT淋巴瘤患者(5例为复发或耐药)接受口服多西环素100mg,2次/天,共21天的治疗,结果ORR 44. 4%。

唾液腺MALT淋巴瘤

唾液腺正常情况下没有淋巴组织。各种原因的慢性炎症导致唾液腺的淋巴组织聚集,结果形成良性淋巴上皮灶即肌上皮唾液腺炎(myoepithelial sialoadenitis,MESA),它是一种获得性的MALT。唾液腺通常在MESA的背景中发生MALT淋巴瘤。MESA与干燥综合征有关,特点是干性角膜结膜炎、黏膜干燥、面部毛细血管扩张和双侧腮腺增大。干燥综合征的患者淋巴瘤的发生率明显增加,在美国国立卫生研究院的研究中,有干燥症状的女性淋巴瘤发生率是同龄人的43. 8倍。

任何部位的唾液腺都可能发生MALT淋巴瘤,但最常见的是腮腺。多表现为腮腺部位逐渐增大的团块,双侧受侵并不少见,多数有干燥综合征病史。有效的治疗包括放疗、化疗和综合治疗。在一项随机研究中,39例腮腺的Ⅰ、Ⅱ期MALT淋巴瘤患者接受了单纯放疗或放疗联合化疗。放疗组完全缓解率100%,90%的患者5年无复发。而加用化疗未能获益。

肺MALT淋巴瘤的治疗

原发肺的淋巴瘤不常见,约占结外淋巴瘤的1. 1%,最常见的组织学类型是MALT淋巴瘤。大部分无症状,常由于胸部X线片筛查而检出。部分患者出现的症状包括咳嗽、呼吸困难、胸痛、咯血。影像学检查显示边缘清晰的结节或团块,多数为实性,5%~10%为多结节性。

肺MALT淋巴瘤的治疗方法还有待确定,手术切除、化疗、放疗均有采用。Zinzani等报道19例患者采用以上多种方法治疗,CR率为79%。对双侧病变而无症状者仅做观察即可。

其他部位MALT淋巴瘤的治疗

甲状腺、乳腺、皮肤均可发生MALT淋巴瘤,MALT淋巴瘤在上消化道少见,但在上呼吸道如鼻咽、喉和气管可见到,其他少见部位是胸腺、膀胱和直肠。治疗选择与前面讨论的类似,包括手术切除、放疗、化疗。放疗有效且能够保留组织器官,避免了广泛切除。

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