恶性组织细胞病的病理特点

恶性细胞来源

在讨论病理特点之前，需要解决的首要问题是恶性细胞究竟源于什么系列。1985年以来国外不少学者提出本病的恶性细胞来源于淋巴细胞，而非组织细胞，应改称淋巴瘤。十余年来染色体和分子生物学研究结果支持这个观点，现在倾向于将本病定为间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）。但也有作者认为恶组的组织学与典型的ALCL不同，可呈不典型的大细胞、免疫源性甚至滤泡型淋巴瘤。目前有关本病的争议有四种意见：①过去诊断所谓的“恶组”多属于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的某些类型；②坚持认为大多数恶组的恶性细胞来源于组织细胞；③来源于单核-吞噬细胞系统的真性恶组确实存在但较少见；④某些恶组细胞有双表型性质。各自的论点如下：

来自淋巴细胞

近年较多学者倾向认为恶组属于ALCL，论据如下：①CD30阳性是Reed- Sternberg细胞的可靠标志；②恶组细胞常表达淋巴细胞的标志，如CD3、CD2、CD4、CD7、CD8和CD45RO；③恶组细胞常有编码TCRβ链或Ig重链可变区基因的基因重排。④所有ALCL的变异型和恶组细胞均表达Ki- 1（CD30），更有力的证据是Morgan等在1986年发现恶组细胞的t（2；5）（p23；q35）易位，产生一个融合基因NPM/ALK（p80），随后在研究伴t （2；5）的肿瘤细胞标志时，发现大多数细胞源自T淋巴细胞系。Stein等于1985年应用免疫组织化学方法对45例原诊断为恶组者进行研究，发现恶组细胞Ki- 1（CD30抗原）也阳性，同时一部分病例还有T细胞标记，而CD30主要分布于活化的T、B淋巴细胞及霍奇金细胞。因此，认为所谓恶组实来源于淋巴细胞，应命名为Ki- 1阳性的间变性大细胞淋巴瘤。Isaacson等于1985年再次对已明确报道（1978）是组织细胞来源的4例小肠恶组重新研究，发现有CD45RO表达及TCRβ基因重排，改变了原来的观点，认为小肠恶组实际上应属肠黏膜的T细胞淋巴瘤。

1986年Salter等也证实小肠恶组大都为T细胞型。1990年Cattoretti等对过去诊为恶组的10例病人重新用免疫组化和基因分析方法进行了评估，结果发现所有病例HLA- DR（+）和CD30⁺，4例有源自T细胞的证据（如TCRβ链、β链和β链的重组），另有1例能合成胞质TCRγ链。其余5例不能确定源自T细胞、B细胞、NK细胞还是巨噬细胞，但其中3例显示有TCR和Ig基因。这些病例的恶性细胞的粒-单核细胞的免疫标记（如MAC387、CD13、CD14、CD64和CD68）或阴性或在有TCR基因重组的细胞上表达，而祖细胞的标志CD34、CD7 和NK细胞的标志CD16、CD56和CD57均为阴性。从这些结果看来此10例恶组的恶性细胞均属淋巴细胞系，无一例源自组织细胞系。1990年Wilson等对曾在1975年报道的29例恶组中的15例活检材料重新复查，以一组单克隆抗体和多克隆抗体（CD3、CD20、CD30、CD43、CD45R0、CD45RA及CD68）进行分析，结果9例表型符合T细胞系（其中6例Ki- 1阳性），2例属B细胞系，3例未显示属系特征（其中2例有Ki- 1表达），1例为感染相关的噬血细胞综合征（IAHS）。

值得注意的是无一例有CD68（单核细胞和巨噬细胞抗原）表达。因此，作者提出除非免疫表型和免疫基因型结果支持来源于单核-吞噬细胞系统，否则应放弃恶组名称而代以有利于正确描述的名称，如窦状隙大细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、Ki- 1阳性T细胞或B细胞淋巴瘤。1992年Ornvold也重新研究了6例诊断为所谓恶组的儿童病例，组织形态学特点：5例为间变性大细胞淋巴瘤，1例为多形性大淋巴样细胞组成。6例免疫表型均为T细胞型并有Ki- 1表达。该作者认为真性恶组在儿童年龄组是极为罕见的（过去认为多见），而过去诊为恶组实为T细胞型Ki- 1阳性的间变性大细胞淋巴瘤。1998年Mongkonsritragoon W等将1973～1993年间诊为恶组的7例病例的病理标本，从形态学、细胞和免疫组织化学、细胞和分子遗传学等方面重新进行分析。结果发现只有1例真正源自组织细胞，3例源自T细胞（其中2例CD30⁺），1例仅有CD30⁺，1例源自上皮细胞，1例未定。国内徐天蓉等（1994）复查了7例（1989～1993年）确诊为小肠恶组的活体组织标本，以CD15、CD20、CD45、CD45R0、Mac387、α₁- AT进行分析，并作光镜下形态及电镜观察，结果5例为T细胞型淋巴瘤，2例为组织细胞淋巴瘤。

因恶组细胞和Reed- Sternberg细胞均表达CD30，所以有人认为恶组是霍奇金淋巴瘤（Ⅳ期）播散的一种变异形式，Oreschechek等根据NPM/ALK的表达提出了这种观点。但更多的研究未能证实。

总之，根据免疫细胞化学的观察，认为不应将恶组看成为恶性组织细胞增生，而应视为T细胞来源的CD30⁺的间变性大细胞淋巴瘤，重新检查既往诊为恶组的病理标本，支持这一观点。目前大都将“恶组”归入淋巴瘤。2001年Schmidt甚至提出“恶组”是“正在消失的疾病”，也就是说恶组一词今后应弃用。

来源于组织细胞

1988年Kamesaki等报告1例恶组，根据其不典型细胞的形态学、细胞化学特点（酸性磷酸酶呈弥漫性反应；非特异性酯酶染色阳性能被氟化钠抑制；α- ASD氯乙酸萘酯酶、过氧化物酶及PAS染色均阴性）、免疫组织化学特点（有高度特异的髓细胞样细胞标记如CD4、CD13、CD14，部分CD11及溶菌酶阳性，而无T细胞、B细胞、NK细胞、交错细胞、树突状细胞标记）、免疫球蛋白重链重排检测结果（有重链重排，但无轻链或TCRβ链基因重排，仅仅出现结合区重链重排，而这也可见于非淋巴组织肿瘤）等，该作者认为此例的不典型细胞来源于单核-吞噬细胞系统。1990年Sonneveld复习12例恶组（1974～1988年）的病例，检测免疫球蛋白重链和轻链以及T细胞标记（CD4、CD8），结果12例的恶性细胞均阴性，其中9例又加作CD9、CD25 及Ki- 1抗原分析亦阴性。

国内1990年姬亚友等以溶菌酶、α₁-抗胰糜蛋白酶及α₁-抗胰蛋白酶抗体，对36例尸检病理诊为恶组者进行免疫组织化学染色，三者阳性率分别为97. 1%、91. 7%和77. 8%。此3种酶是存在于组织细胞、中性粒细胞及单核细胞的蛋白酶，而淋巴细胞及网状细胞均阴性。从免疫组化角度证明恶组瘤细胞来源于组织细胞。1991年李佩娟等对儿童医院病理诊断为恶组的31例尸检材料进行了临床和病理的复查，并选择了9种抗体进行免疫酶标染色，重新诊断的结果：除3例形态符合淋巴瘤和急性白血病外，其他病例的免疫酶标检查结果仍提示来源于组织细胞的可能性大；并指出在一张组织切片中必须具有大量分化极差的巨型恶组细胞才能决定诊断，否则容易与恶性淋巴瘤混淆。

1990年何如昆等对29例恶组（1979～1987年）尸检材料重新复习其临床病理、免疫组化及电镜检查，结果也支持恶组细胞起源于单核-吞噬细胞系统，并对6例浸润小肠伴有溃疡者加作全T、全B染色亦均为阴性。1991年Goqusev等用人类恶性组织细胞增生症的CD30⁺DEL细胞株进行研究，证实恶组的DEL细胞株来自单核-吞噬细胞系统。

可来源于组织细胞系但较少见

国内纪小龙等对已明确诊断为恶组的20例尸检蜡块重新切片，以CD20、CD45RO及CD68三种单抗作ABC法免疫组化染色。从免疫表型看，8例为T细胞淋巴瘤；6例为B细胞淋巴瘤，3例为组织细胞来源；另3例上述3种标记均阴性。提出恶组是存在的，只是按过去的诊断标准符合恶组者大多数是淋巴瘤。Delson等收集63例Ki- 1⁺淋巴瘤（有25例曾诊断为恶组），经用系列特异性抗体作免疫组织化学研究证明，13例是T细胞性，10例是B细胞性，9例是无标记淋巴细胞性，3例为T、B混合性，25例不能确定系列归属，仅3例可疑为组织细胞来源。

某些恶组细胞有双表型性质

1992年Oka等报道3例有高热、淋巴结及肝、脾肿大，全血细胞减少，骨髓及淋巴结病理可见不成熟细胞、吞噬血细胞的细胞以及R- S细胞和霍奇金样细胞，诊为恶组的患者，入院后3个月内均死亡。该作者用CD3、CD15、CD20、CD30、CD43、CD45、CD45R0、CD68、Mac387、溶菌酶、α₁-抗胰蛋白酶、S- 100蛋白等进行分析。结果3例均为Mac387⁺/CD68⁺/溶菌酶⁺/ CD3⁺，兼有单核细胞和巨噬细胞及T淋巴细胞表型。因此，认为至少有些恶组有双表型性质，既有T细胞也有吞噬细胞表型。国内（1991）李维华等根据21例恶组尸检材料进行免疫组化T细胞和组织细胞标记，结果是有的同时表达两种细胞的标记，有的仅有T细胞标记或仅有组织细胞标记，有的两者均不表达。

总而言之，从国内报道看，具有“恶组”的临床和病理形态特点的病例并不罕见。由于本病的临床表现及病理上有别于一般的恶性淋巴瘤（见临床及病理特点），半个多世纪以来一直只根据临床和病理形态学标准进行诊断（至今国内大多数单位仍如此），不能正确判断恶性细胞的来源。20世纪80年代以后用于肿瘤细胞抗原分析的单克隆抗体不断出现，病理学家应用高敏感的免疫组化技术可检出细胞表型标记，认识有很大更新。但最大的困惑是不同实验室所得的结果有时差异较大。值得提出的是Ben Ezra等提到T细胞肿瘤常有许多反应性组织细胞增生，而组织细胞肿瘤也可以有许多反应性T细胞增多；T细胞也可以浸润窦状隙，可吞噬红细胞，可含有组织细胞的酶如酸性磷酸酶、非特异性酯酶。一种肿瘤细胞的免疫标志物常常不是肿瘤细胞所特有的，在确定恶性细胞来源时应慎重。任何抗体也只具有相对的特异性。

有学者提出，在肿瘤病理诊断中免疫组化技术检查只是对传统诊断手段的一种补充，而不能将二者对立起来。分清肿瘤细胞来源很重要，因为关系到本病是一个独立的疾病，还是其他疾病的一个亚型。目前对“恶组”的肿瘤细胞来源，在国内外学者均未完全统一认识，较大的倾向是认为“恶组”实为间变性大细胞淋巴瘤，但是否根本不存在恶性组织细胞病，是否“恶组”一词可以弃用，尚需更多观察。今后应对可疑病例仔细进行免疫组化、细胞遗传学和分子生物学研究，能确定为间变性大细胞淋巴瘤者，则诊断为淋巴瘤，不能确定细胞归属者，暂且保留恶组这个名称，或是称之为“恶性组织细胞/T淋巴细胞病”，待有更明确的认识后再作必要的变更。

病理表现

从传统的病理形态学标准，诊断本病需具备以下3个条件：

多脏器受累

脾脏、淋巴结和肝脏是受累最严重的器官，脾脏的红髓、淋巴结的淋巴窦、肝脏的汇管区最易受到恶性细胞的浸润，其他非造血器官主要为间质或血管周围的浸润，肠黏膜固有层及黏膜下淋巴组织均可见浸润。尸检中可在前列腺、颌下腺、横纹肌、副甲状腺、腮腺、小脑、胸膜、腹膜后脂肪、脊髓、阑尾、眼球、龟头、皮下脂肪查出有恶性细胞浸润。

浸润细胞的特点

有巨大怪异的恶性细胞、单核样细胞、淋巴样细胞、免疫母细胞样细胞以及吞噬细胞，这些细胞混杂存在，松散排列呈灶性或片状，具有多样性。病理形态学上与一般恶性淋巴瘤有些不同，因后者的增生细胞形态上较一致，排列也较紧密。

没有明显的瘤块

组织结构可以部分或全部破坏，浸润也可以出现粟粒样病灶和小的肉芽肿，但极少形成瘤块。

Byrne及Rappaport提出的病理诊断标准与上述基本一致，但强调异常细胞增生有吞噬活性。国内多数学者认为异常细胞的吞噬现象不宜作为诊断的必需条件，而异型细胞混杂存在，松散分布，不聚成肿瘤细胞团块，才是本病病理组织诊断的主要特点。