为什么拉米夫定在治疗过程中突然停药可能会加重病情

答：实践证明，使用拉米夫定治疗过程中突然停药可能会出现病情突然加重，甚至出现重症肝病。这是因为HBV同其他病毒一样，在复制过程中经常发生核苷酸变异，这种突变可以随机发生在病毒基因的各个区域。在应用拉米夫定后最常出现的耐药性病毒基因变异是发生在病毒基因P区552位的变异，一般称之为YMDD变异。YMDD指酪氨酸（Y）-蛋氨酸（M）-天门冬氨酸（D）-天门冬氨酸（D），基因序列位于HBV DNA多聚酶包含4个小的高度保守的结构域C区。YMDD基因序列是DNA多聚酶的活性部位，拉米夫定结合于此区，干扰HBV的复制。

最常见的YMDD变异是M（酪氨酸）被V（缬氨酸）或I（异亮氨酸）取代，分别称为YVDD或YIDD变异。一旦发生了YMDD变异，拉米夫定对HBV DNA的抑制作用就大大下降，产生拉米夫定抵抗，拉米夫定就失去了对HBV反转录酶的抑制作用，病毒可以重新开始复制，临床上表现为耐药。治疗前没有发生变异的病毒通常称为 “野毒株”，它的致病性远比变异株强。当YMDD变异病毒数量超过野毒株时，变异株就会成为优势株。如果突然停用核苷类药物会造成野毒株重新变成优势株，这时病情可能突然加重。此外，YMDD基因序列变异还可能会导致HBV对其他核苷类药物的耐药性增加。