特殊类型Graves病的治疗

成功抢救甲亢危象的关键是早期认识和早期治疗

去除诱因,防治基础疾患是预防危象发生的关键。尤其要注意积极防治感染和做好充分的术前准备。一旦发生危象则需积极抢救。抢救的基本原则是综合治疗,例如PTU、碘剂、β受体阻滞剂和糖皮质激素均可抑制组织中T4转换为T3。因此,只要没有禁忌证,一般主张联合应用数种药物,增强疗效。

  1. 抗甲状腺药物:此项措施应在确诊后立即并最先进行。首选PTU,首次剂量600mg口服或经胃管注入。如无PTU时可用等量MTU或MM(或CMZ)60mg。继用PTU(或MTU)200mg或MM(或CMZ)20mg,每日3次,口服,待症状减轻后改用一般治疗剂量。
  2. 碘剂:如甲亢危象是由于甲状腺炎或应用过量TH制剂所致,用碘剂迅速抑制T4转换为T3比抑制TH合成更重要。而且,大剂量碘剂还可抑制T3与细胞受体结合。复方碘溶液(Lugol液)必须在服PTU后1小时再加用,首剂30~60滴(饱和碘化钾溶液5~10滴),以后每6~8小时 5~10滴(饱和碘化钾溶液1~2滴)。或用碘化钠0.5~1.0g加入5%葡萄糖盐水中静滴12~24小时,以后视病情逐渐减量,一般使用3~7天停药。如患者对碘剂过敏,可改用碳酸锂0.5~1.5g/ d,分3次口服,连服数日。复方碘溶液或其他碘制剂抑制TH释放是一种Wolff-Chaikoff阻滞现象,可能与一种未知的有机碘中间产物反馈抑制碘的浓聚有关,当甲状腺内I-降低后,对Tg碘化阻滞的作用即被解除,重新恢复TH分泌,所以Wolff-Chaikoff阻滞现象一般不超过1个月,多数仅能维持2周左右。
  3. 糖皮质激素:氢化可的松100mg加入5%~10%葡萄糖盐水中静滴,每6~8小时 1次,氢化可的松除抑制T4转换为T3、阻止TH释放、降低周围组织对TH的反应外,还可增强机体的应激能力。糖皮质激素不宜长期使用,一般应用3~5天即可。
  4. β阻断剂:如无哮喘或心功能不全,应加用普萘洛尔30~50mg,每6~8小时口服1次,或1mg经稀释后缓慢静脉注射,视需要可间歇给3~5次。但个别患者可因应用普萘洛尔(propranolol)而诱发突发性心肺功能衰竭,因而凡Graves病患者伴有低输出量性心衰者应禁用β阻断剂,如必须使用,可慎用超短效的静脉制剂艾司洛尔(esmolol)。
  5. 透析与血浆置换:透析(dialysis)与血浆置换(plasma exchange)主要用于Graves病伴有急性肾衰、急性肝衰竭或甲亢危象患者。在前述常规治疗效果不满意时,可选用血液透析、腹膜透析或血浆置换等措施迅速降低血TH浓度。
  6. 支持和对症治疗:应监护心、肾、脑功能,迅速纠正水、电解质和酸碱平衡紊乱,补充足够的葡萄糖、热量和多种维生素等。积极治疗各种并发症,如急性心肌梗死、感染、水电解质平衡紊乱等。对症治疗包括供氧、防治感染,高热者给予物理降温。必要时,可用中枢性解热药,如对乙酰氨基酚(扑热息痛)等,但应注意避免应用水杨酸类解热剂(因可使FT3、FT4升高)。利舍平1mg,每6~8小时肌注1次。必要时可试用异丙嗪、哌替啶各50mg静脉滴注。在无禁忌证的特殊情况下,亦可加用考来烯胺(cholestyramine)、碳酸锂(lithium carbonate)或过氯酸钾(potassium perchlorate),以加强疗效。
  7. 甲亢危象预防:待危象控制后,应根据具体病情,选择适当的甲亢治疗方案,并防止危象再次发生。甲亢危象的预防主要包括以下几点:
    1. 避免甲亢危象诱因:指导患者了解加重甲亢的有关因素,尤其是精神愉快与身心疾病的关系,避免一切诱发甲亢危象的因素,如感染、劳累、精神创伤,以及未经准备或准备不充分而手术等。
    2. 自我心理调节:增强应对能力,并注意合理休息,劳逸结合;同时也向患者家属提供有关甲亢的知识,让家属理解患者的现状,多关心、爱护和支持患者。
    3. 避免突然停药:向患者说明药物治疗的必要性和重要性,坚持定期服药,避免产生自行停药或怕麻烦不坚持用药的现象,避免因突然停药后出现“反跳”现象而诱发甲亢危象。
    4. 避免不适当的治疗:嘱患者定期门诊复查血象、肝功能、血TH水平,调整服药剂量。对于甲亢病情较重或甲状腺肿大明显患者,应先应用抗甲状腺药物,待病情较平稳后再给予核素治疗,防止大量TH突然释放入血,从而引起甲亢危象。行甲状腺次全切除术治疗者术前准备要充分,严格掌握手术时机。术后严密观察病情变化,可遵医嘱补充适量的糖皮质激素,并做好甲亢危象的急救准备。

综合防治重症Graves病眼病

绝大部分的Graves病眼病为良性,且有一定的自限性。其中良性突眼的临床转归有3种可能性:①经数年后自动恢复,突眼消失;②眼病历时数年至数十年不变,既不恶化亦不好转;③进展为恶性突眼。此3种可能性约各占1/3。目前尚很难预计良性突眼临床转归。但男性、吸烟和40岁以上者进展为恶性突眼的可能性较大。

恶性突眼的治疗相当困难,治疗意见并非一致。一些人认为,使用抗甲状腺药物或手术可以在控制甲亢的同时,让眼病自然消退。另一些人认为,在病因上,TAO与甲状腺直接相关,没有甲状腺病变,就不会发生TAO,因而主张在短期药物治疗后,手术切除或用131I破坏甲状腺,均很难将所有的甲状腺组织清除,更为积极的做法是采用手术和131I联合治疗。但是,以上的观点均缺少有力的循证依据。

部分患者对糖皮质激素有较好反应,但多数患者的疗效不佳。眼眶放疗的效果好,但病例选择要慎重。当视神经和视野有损害或呈进行性发展时,或当TSAb与TBⅡ(TSH binding inhibitory antibodies)呈持续阳性时,宜早期行手术治疗或眼眶放疗,以免导致严重后果。在随访中,甲状腺功能常有变化。一旦考虑TAO诊断,应对眶部情况作全面评价。首先可用Hertel突眼计测突眼度,但使用时应注意,测定结果可能会有2mm差异。裂隙灯检查有助于估计眼眶挛缩,眼球突出造成的角膜及结合膜暴露程度。Lancaster屏可以评价眼球活动,有助于了解眼外肌功能异常程度。对于视力有改变的患者,即使没有明显突眼,也应常规行视敏度及视野检查,球后B超、CT或MRI有助于与眶外肌炎症或浸润眶部的其他疾病相鉴别。

治疗原则和目的

Graves病眼病的原则是:

  1. 不是任何Graves病眼病都需要进行医学干预,轻度Graves病眼病宜采用一般性治疗措施并定期观察,不必使用特殊药物治疗,因为部分患者的Graves病眼病可自动恢复或具有明显的自限性;需要医学干预者不要只依赖于某种单一性治疗,一般主张采用综合治疗措施,如抗甲亢药物治疗、戒烟、低盐饮食、眼部保护等;
  2. 非严重型Graves病眼病的非活动期、戒烟后或血TRAb水平轻度升高者的131I治疗效果良好,同时加用糖皮质激素可进一步提高疗效,而甲状腺手术对Graves病眼病无明确治疗作用;
  3. Graves病眼病活动期、未戒烟前或血TRAb水平明显升高者禁用131I治疗,多数可用口服糖皮质激素治疗;
  4. 严重Graves病眼病者建议用甲泼尼龙冲击疗法(stosstherapy,high-dose iv glucocorticoid pulses),其效果优于一般口服法,疗程12周,病情缓解率约80%,但禁用于急性肝炎、肝衰竭、重症心血管病、消化道出血、重症高血压和活动期青光眼患者;
  5. 伴有视神经压迫症状者最好在综合治疗的基础上加用甲泼尼龙冲击疗法,如仍无效则做紧急眶内减压手术。

一般治疗

戴有色眼镜防止强光(尤其是紫外线)及灰尘的刺激,睡眠时用抗生素眼膏、纱布或眼罩,防治结膜炎、角膜炎的发生,复视者可戴单侧眼罩。高枕卧位、限制食盐及使用利尿剂可减轻水肿。用0.5%甲基纤维素或0.5%氢化可的松滴眼,可减轻眼部局部刺激症状。如有结膜水泡样膨出,可暂时缝合上下睑,以保护角膜。

抗甲亢治疗

现认为在给予眼病治疗的同时,对于有临床型甲亢或亚临床型甲亢证据的患者应行有效的抗甲亢治疗,但是过激的眼病治疗(如眼眶减压术等)最好应推迟到患者甲状腺功能正常后进行,因为甲状腺功能改善可改变机体的免疫状态,而TAO发病与免疫紊乱相关。且甲状腺功能恢复正常可使眼睑挛缩,凝视、眶周水肿等症状减轻,从而更准确地评价眶内受累程度,选择适当的治疗。除了严重影响神经功能的病例可在行有效的抗甲亢治疗的同时行眼眶减压治疗。

大量临床观察证实,抗甲状腺药物治疗可使Graves病患者的眼征减轻。而手术、核素治疗是否加重眼病尚有争议。131I治疗甲亢引起突眼加重的危险因素包括:①131I治疗前已存在活动性眼病;②吸烟;③131I治疗后引起的甲减;④131I治疗期间血T3升高;⑤小剂量131I治疗后甲亢复发;⑥131I治疗后血TSH受体抗体或TSH增高。近年有人发现在核素治疗甲亢同时用泼尼松或在核素治疗后跟着用糖皮质激素可预防眼病的发展,有甲状腺功能异常的TAO患者,应同时应用糖皮质激素等治疗眼病。

TAO大多是自限性的,一般能在3~36个月中自发缓解,仅5%左右发展到严重危害视力,损害容貌的程度。多见于老年男性。一般轻型眼病仅需对症治疗。严重病例需综合治疗。

免疫抑制剂和非特异性抗炎药

糖皮质激素具有抗炎和免疫抑制的作用。可口服、局部(球后或结膜下)和静脉给药。这类药物应用的原则是:

  1. 早期应用:应用的时间要早,一般主张在确定为浸润性突眼后而其他治疗无效时即可使用。
  2. 足量应用:给予的糖皮质激素剂量要足,如泼尼松至少为30mg/d。
  3. 足够疗程:建议的一般疗程为6~8个月,必要时尚可适当延长。
  4. 综合治疗:即在应用糖皮质激素的同时,配合局部治疗、眼睛护理、抗甲状腺药物治疗、利尿和生活方式与行为的干预治疗(尤其是戒烟和眼部的紫外线防护)。

目前认为,糖皮质激素静脉和口服途径的疗效存在以下差别:

  1. 严重病例使用静脉途径的抗炎效果优于口服途径,与口服有效率(50%)相比,静脉途径升至80%,耐受性亦优于口服,但对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善没有区别;
  2. 口服途径的副作用(如体重增加、血压升高、医源性Cushing综合征、骨质疏松等)多见;
  3. 静脉途径的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化不良,偶尔发生肝衰竭。

口服常用泼尼松总量10~24g,10~20mg/d,每日3次。早期疗效较好,症状好转后减量,一般于1个月后再减至维持量,每日10~20mg,也可隔日给最小维持量而逐渐停药。严重病例用甲泼尼龙0.5~1.0g加入生理盐水中静滴,隔日1次,连用2~3次后继以大剂量泼尼松口服4周左右,待病情缓解后逐渐减至维持量。

部分Graves病眼病者对糖皮质激素有抵抗,但改用COX-2抑制剂塞来昔布(celeoxib)后可能取得良好效果。另据报道,抗CD20淋巴细胞药物——利妥昔单抗(rituximab,Rituxan)可缓解对糖皮质激素抵抗的进展型TAO的病情。利妥昔单抗是从淋巴细胞中提取的或经基因重组人工合成的)单克隆抗体,能减少B淋巴细胞数目,阻止浆细胞发育,减少自身抗体生成,降低细胞免疫反应。目前主要用于顽固性Graves病眼病的治疗,与此作用原理类似的肿瘤坏死因子α抑制剂(tumor necrosis factor-alpha inhibitors)可能亦有一定疗效(见前述)。

生长抑素类似物

对糖皮质激素不敏感或不能用糖皮质激素治疗的TAO患者,可考虑试用奥曲肽(octreotide)0.1~0.2mg,甲状腺内注射,每8小时1次,每周1天,每日3次,共3个月,对改善球后软组织浸润有一定效果。奥曲肽的作用为:

  1. 直接阻断IGF-1对组织的作用;
  2. 间断影响IGF-1,减少血浆中GH;
  3. 抑制T淋巴细胞释放淋巴因子,减少GAG的生成。

也可酌情试用其他免疫抑制剂,如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环孢素等。这些药仅可改善眼部充血症状,对眼外肌功能恢复、突眼的效果不明显。单用激素较单用环孢素效果好,两者合用比单用药效果好。据报道“云克”对自身免疫性疾病的浸润性突眼甲亢患者有一定的疗效,“云克”(99mTc-MDP)是中国核动力研究设计院成都同位素应用研究所研制的一种新药,对于内科治疗与131I治疗甲亢后的TAO患者可能有效,每天5mg静注,每周5次,20次为1疗程。治疗有效的判断标准是:

  1. 临床症状(眼痛、眼部充血、水肿、复视)消失或明显好转;
  2. 突眼度下降;
  3. 眼外肌功能恢复,眼球活动度改善;
  4. 视力和视野好转;
  5. MRI示眶后组织容量缩小,眼肌肥厚退缩。

血浆置换/免疫球蛋白/抗氧化剂

可清除免疫球蛋白、循环免疫复合物及其他对TAO有致病作用的体液免疫因素。有人报道9例,每例5~8天内进行4次血浆置换(8.5~10L血浆),代之以冰冻血浆,治疗结束后用泼尼松40mg/d及硫唑嘌呤100mg/d,共3~6个月,停药后随访,其中6例眼病稳定,3例1年后复发,眼内压及视力均有不同程度好转。

使用大剂量的免疫球蛋白可抑制自身免疫反应。有人用免疫球蛋白400mg/d,连续注射5天,3周内重复3次,对TAO患者明显有效。必要时,可应用利妥昔单抗(rituximab)或肿瘤坏死因子α抑制剂(tumor necrosis factor-alpha inhibitors)治疗。别嘌醇(别嘌呤醇,allopurinol)有抗氧化作用;据报道,用别嘌醇(300mg/d)和烟酰胺(nicotinamide)300mg/d治疗3个月后,可使眼部的软组织炎症缓解,其他眼征改善。

眶部放疗

Graves病眼病手术减压治疗的目的是降低眶内压、移除眶内组织,恢复视力和视野及眼肌功能。应用的术式包括内镜术、经窦切除术、外眶切开术、冠面切开术、眼睑切开术、经结膜切开术等。长期经验似乎证实,以经眼睑切开术或结合镜下手术减压的效果较好。直线加速器的效果较好,但只用于甲状腺眼病的急性期,并可造成放射性视网膜病及白内障。一般的放疗剂量为20Gy,分10次在2周内完成,也有人用30Gy,分15次进行,无明显不良反应,且自觉症状、充血体征、突眼、视神经症状均有改善,病程短者较病程长者的反应好。有人认为远距钴眶部照射(1Gy/周,共20周)较常规(1~2Gy/d,共2周)疗法的效果及耐受性要好,但泼尼松和眶部放疗对TAO的有效率基本相当,而前者的不良反应明显高于放疗者。现认为,球后放疗和糖皮质激素联合治疗较单用方法更佳。

眼眶减压治疗

一旦视神经受累,应推荐眼眶减压术。它通过对骨性眶壁的去除,扩大眶腔,改善眼球突出,缓解视神经压迫。眼眶减压术的指征包括:

  1. 严重的眼球突出,有疼痛或角膜溃疡;
  2. 视神经症状经药物治疗无反应或需长期大剂量糖皮质激素治疗而患者有相对禁忌证;
  3. 有复视的患者,最终需要用眼外肌手术来纠正时;
  4. 一旦有内眼炎,易发生突眼及球结膜水肿,应尽可能早行眼眶减压术,推迟手术的唯一原因是患者同时有甲亢,需要用药物先控制甲亢病情。

眼眶减压术可明显改善突眼,但是术后复视明显。经筛骨眼眶减压手术对TAO合并视神经受损者是安全的,能明显改善视力,黄斑中心部盲点完全恢复,无脑脊液渗漏、复视及复发。保留前房眼眶周组织的经上颌窦眶减压术亦可降低复视的发生率。经内镜与Caldwell-Luc途径行眼眶减压术,可进一步减少出血与复视。

眼外肌手术治疗

为恢复眼球运动,消除复视,在TAO静止期患者可采用眼外肌手术,消除眼外肌瘢痕所致的眼外肌不对称,手术常需要多次进行。TAO伴斜视(strabismus)时的治疗相当困难,除按TAO的一般治疗外,采用可调性眼肌缝合技术(adjustable suture techniques)有一定效果。

甲状腺全切加糖皮质激素治疗

TAO的发病机制与甲状腺和眼球组织的共同抗原引起的免疫反应有关,因而从理论上讲,甲状腺全切通过去除甲状腺抗原是TAO的一种病因治疗,应该有较好效果,加用糖皮质激素则可进一步提高疗效。据报道,其短期疗效较佳,但长期效果有待进一步观察。

慎重处理妊娠期/哺乳期Graves病

应使妊娠期甲亢母亲达到轻微甲亢或甲状腺功能正常上限值,预防胎儿甲亢或甲减。妊娠对甲状腺功能有如下影响:

  1. 肾脏清除碘的能力增强;
  2. 胎儿所需的碘和TH来自母体;
  3. 血清TBG升高,使TT3、TT4升高;
  4. HCG具有TSH样作用,可促进甲状腺增生,但可通过减少TSH的分泌来代偿,否则可引起妊娠相关性甲亢。
  5. 妊娠期的甲状腺自身免疫功能被抑制,而分娩后数月内恢复正常,此时极易发生产后甲状腺炎;
  6. 甲状腺自身抗体和抗甲亢药物容易通过胎盘,可引起胎儿甲亢或胎儿甲减。

妊娠时的甲状腺功能改变表现是:

  1. 肾脏碘清除增多,碘需要量增加;
  2. 胎儿需要一定量TH,因而碘的需要量相应增加;
  3. 血清甲状腺素结合球蛋白升高使TT3和TT4增高;
  4. HCG具有TSH活性,可刺激甲状腺增生而导致甲状腺肿和甲亢,并同时抑制血清TSH水平;
  5. 妊娠期的甲状腺自身免疫反应减轻,而产后复发或加重,故常引起产后甲状腺炎。

抗甲状腺药物容易通过胎盘,可导致胎儿甲减或甲亢。孕妇以前存在的甲状腺肿加重,而Graves病可得到缓解,因而抗甲亢药物的用量宜减少,但甲减患者的T4用量应增加。目前仍缺乏关于妊娠期和哺乳期抗甲状腺药物的有力循证研究,根据临床经验和现有的报道,难以作出结论。

防治目的

Momotani等对70例妊娠伴Graves病患者观察的结果发现:①胎儿(通过脐带静脉采血)与母体FT4明显相关,Graves病母亲的胎儿甲状腺与其母体甲状腺一样受到母体刺激性或抑制性因子的影响。②胎儿FT4、FT3与母体甲状腺结合免疫球蛋白(TBI)水平相关,母体存在TBI提示需要治疗。③妊娠期持续接受PTU或MTU治疗组与妊娠期停止治疗组相比,前组中胎儿FT4显著降低,说明胎儿甲状腺被硫脲类药物抑制,故作者认为当母体血清FT4升高,TBI阳性时需用硫脲类药物治疗。

治疗方法

妊娠合并甲亢容易发生流产、早产及胎儿生长受限、胎死宫中等,在加快治疗过程中使用的药可能引起胎儿甲减、新生儿甲减,偶尔可发生新生儿甲亢,故已确诊的甲亢患者宜在甲亢治愈后再妊娠。如甲亢患者欲维持妊娠,应及早使甲状腺功能恢复正常。一般首选PTU,因其通过胎盘的量要明显低于咪唑类药物,但有引起肝损害担忧。用最小有效剂量(如每日100~300mg,分2~3次口服)控制甲亢症状后,尽快减至维持量,维持甲状腺功能(宜用血FT3、FT4作观测指标)在稍高于正常水平,而不能用TSH作观测指标,因患者的血TSH长期被抑制。另一种方法是在第一个3月期使用PTU,进入第二个3月期后改用MM治疗。

妊娠合并Graves病有多种情况,处理方案也有所不同:

  1. 妊娠早期Graves病开始使用PTU治疗者应检测TRAb,升高者于妊娠22~26周再测定1次。
  2. 若选择甲状腺切除术,以妊娠中期为最佳时段。
  3. 妊娠中期后诊断Graves病且使用MMI治疗者应同时检测TRAb,升高者于妊娠22~26周时再测定1次。
  4. 妊娠前诊断Graves病并接受MM治疗者应尽快确定妊娠,并改用PTU治疗;于妊娠早期或妊娠22~26周检测TRAb,升高者在妊娠22~26周时再检测1次。
  5. 曾使用ATD治疗而目前甲状腺正常并停药者不必测定TRAb。
  6. 妊娠前曾用131I或手术治疗者于妊娠早期或妊娠22~26周检测TRAb,升高者在妊娠22~26周时再检测1次。

Wing等研究1974~1990年间185例甲亢合并妊娠患者,其中99例用PTU治疗,36例用MTU治疗,两组FT4恢复正常的时间无统计学差异,无论PTU或MTU治疗,其新生儿先天性畸形的发生率与一般人群无异;但如果孕妇使用过量抗甲亢药有可能引起新生儿先天性甲减,甲亢合并妊娠时无论PTU或MTU,小剂量使用都是安全的。但因MM可致畸(如皮肤发育不全症,aplasia cutis),应慎用。普萘洛尔可降低子宫敏感性引起子宫持续收缩而致胎儿发育不良、心动过缓、早产及新生儿呼吸抑制等;可通过胎盘和乳汁,影响胎儿和新生儿;β受体阻滞剂还可降低血糖,有可能使孕妇发生早产,对胎儿的生长也不利,故应慎用或禁用。

注意事项

PTU(通过胎盘少而有肝损害担心)和MM对肝脏无毒性,但有引起后鼻孔与食管闭锁,choanalesophageal atresia)之担心。应用大量抗甲状腺药物完全抑制甲状腺功能,同时合用L-F4维持母体在正常甲状腺功能状态的阻滞-替代治疗方法不可取,因其有引起胎儿甲状腺肿和甲减的危险,应用L-T4并不能防止胎儿TSH升高。有研究显示,Graves病孕妇服用PTU后,胎儿甲状腺肿大;终止PTU治疗后,超声显示胎儿甲状腺肿恢复正常。由于抗甲状腺药物可从乳汁分泌,产后如需继续服药,一般不宜哺乳。如必须哺乳,应选用PTU,且用量不宜过大。母亲应在哺乳后再服用抗甲状腺药物,并在服用抗甲状腺药物4小时后进行下次哺乳。高HCG血症所致的甲亢无需治疗,如患者有较明显的甲亢表现可给予对症治疗。甲亢宜在妊娠中期(即妊娠第4~6个月),妊娠早或晚期手术易出现流产或早产;如患者对药物治疗抵抗,可在手术治疗甲亢前试用卢戈碘液。但131I不能用于治疗妊娠期甲亢。10周以后胎儿甲状腺可浓集131I而引起胎儿甲状腺肿和甲减。虽然文献曾报道有由于疏忽而在孕10周前应用131I未见胎儿畸形,但原则是禁用131I治疗。若在10周后误用131I,应劝告患者终止妊娠。

妊娠期的免疫反应是被抑制的,伴自身抗体滴度下降。但产后被抑制的免疫反应恢复正常,而产后3~9个月的免疫反应常增强,其原因未明。在20~35岁的Graves病妇女中,多数于发病前1年有妊娠史,而另一些已“治愈”的Graves病患者于产后又复发。产后Graves病可表现为3种类型:①典型Graves病,其治疗与一般Graves病相同。②暂时性Graves病,可用β受体阻滞剂治疗。③产后甲状腺炎伴甲亢。

以前,哺乳期妇女禁止服用抗甲状腺药物,近来的研究发现,除了具有过敏特异体质的患者外,抗甲状腺药物对母亲和婴幼儿的影响并不明显。虽然PTU在乳汁中的浓度很低,但发生严重肝损伤的风险明显高于甲巯咪唑。因此,美国甲状腺学会建议哺乳期妇女甲亢、儿童甲亢和青少年甲亢应首选甲巯咪唑,并尽量避免口服PTU,哺乳期妇女仅推荐使用甲巯咪唑。

Graves病伴肝功能障碍需兼顾甲亢和肝病两个方面

甲亢并肝病十分常见,文献报道较多。临床上主要有两种情况,一是甲亢合并肝病,二是抗甲状腺药物或131I致肝损害。治疗的原则是在积极护肝的前提下,创造条件,尽早进行131I治疗。

甲亢合并肝病

肝病患者合并Graves病时,对肝病和Graves病的治疗不利,应慎重考虑药物治疗方案。如果患者以前未曾进行过抗甲亢治疗,应选择MM,从小剂量开始,并严密观察肝功能变化。如果患者原来使用的是PTU,应立即停用,并改用MM加β受体阻滞剂治疗。如肝酶学指标不超过正常值的3倍,可在严密观察下,用MM治疗Graves病,其用量宜低些(小剂量或中等剂量);如在治疗过程中,肝的酶学指标明显升高,则要立即停药,并积极治疗肝病。至血T3和T4降到正常值上限或正常值上限的150%时,停用抗甲状腺药物3~7天后进行131I治疗,并在131I治疗的前后5~7天内,加用糖皮质激素。131I治疗后1~2周内,复查血T3、T4和肝功能,并根据需要和可能,选择合适的治疗。

如肝酶学指标超过正常值的3倍以上,Graves病的病情不能接受抗甲状腺药物或131I治疗,此时可给予β受体阻滞剂(如普萘洛尔20~30mg/d)和胺碘酮(100mg/d)等对肝无损害的药物,如肝损害仍呈进行性发展,则需同时采用血浆灌洗治疗。在积极护肝的前提下,选择时机进行131I治疗或手术治疗。如肝功能衰竭无法恢复,应考虑肝移植治疗。

抗甲状腺药物或131I导致的肝损害

一般认为,MM主要引起胆汁郁积,PTU肝细胞损害,轻者停药后可恢复,重症可引起肝坏死。但事实上,两类药物均可引起胆汁郁积和肝细胞损害,一般以PTU的风险更大。因此,对于以前有肝损害的成年和儿童甲亢患者应尽量不用PTU。131I致肝损害仍无统一意见。抗甲状腺药物和131I致肝损害的发生率低,绝大多数患者的肝损害较轻,经积极治疗可渡过难关。因此,只要病情允许,要争取在尽量短的时间内将血T3和T4降至正常或基本正常的范围内,为131I治疗创造条件。一旦条件允许,应立即进行131I治疗。中毒性肝炎为抗甲状腺药物的最严重并发症,应立即停药抢救,同时给予甲泼尼龙治疗。如果出现严重肝衰竭,可能需要接受肝移植治疗。

甲亢性心脏病慎用强心苷与β阻滞剂

甲亢性心脏病的治疗与一般的高排量性心脏病的治疗原则相同,但应注意以下几点:①不主张长期应用抗甲状腺药物治疗,但在131I治疗前的抗甲状腺药物的用量要足,尽量在较短时间内使血T3和T4降至正常或基本正常,并尽早行131I治疗;②利尿,以降低循环血量和心脏的前后负荷;③易引起强心苷中毒,其用量要低;④禁用或忌用β受体阻滞剂。⑤胺碘酮相关性甲亢常使已有的心脏疾病加重。一般主张用MM加过氯酸钾治疗,131I治疗无效。

新生儿/儿童型甲亢宜选用长程方案治疗

新生儿甲亢

第1型新生儿甲亢的治疗疗程短,一般为1~3个月,待TRAb消失后即可停药,治疗上可采用普萘洛尔1~2mg/(kg·d),分3次,治疗心动过速、心衰的婴儿,仅可用MM,分3次口服,或卢戈液1滴,每天3次。但第2型的效果差,易复发。目前倾向于甲状腺全切术。用抗甲状腺药物治疗无效的严重患者可用卢戈液口服,每8小时1次,每次1滴;如治疗24~36小时无效,可增加卢戈液口服量50%,必要时加用糖皮质激素。如仍无效,应注意排除T3抵抗综合征可能。

儿童型甲亢

药物治疗分为长程抗甲状腺药物治疗和超长程抗甲状腺药物治疗两种。长程抗甲状腺药物治疗基本同成人甲亢。药物治疗宜选用MM1~2mg/(kg·d),分3次或1次口服,对MM不能耐受者才可选用PTU,5~10mg/ (kg·d),分3次口服,但必须密切监测肝功能变化。好转后逐渐减至维持量2.5~10mg/d。总疗程1.5~3年,青春发育期可适当延长用药时间。心率较快者可加用普萘洛尔。

回顾性研究提示,存在下列因素者的恢复率低:①甲状腺增大(大于此年龄段正常值2.5倍以上);②年龄<12岁的儿童;③非白种人;④治疗期间血清TRAb高于正常;⑤FT4升高(>4ng/dl,50pmol/L);⑥使用ATD治疗的时间超过2年。

  1. 超长程抗甲状腺药物治疗:用抗甲状腺药物治愈的儿童型Graves病患者仅占少数。大多数患者不能用抗甲状腺药物治愈,对这些患者的治疗只能采用超长程的抗甲状腺药物疗法,即一直将抗甲状腺药物应用到青春期发育完成后的2~3年(尤其是女性患者和伴有明显突眼的患者)。只要药物的不良反应未出现且甲亢状况可被控制,仍可以使用MM治疗更长时间。由于超长程抗甲状腺药物治疗的时间一般都>5年,有的患者长达10多年,因此在实施过程中,要特别注意以下几点:①可在甲亢症状控制后,长期采用阻滞-替代治疗方法,即在抗甲状腺药物治疗的同时,加用TH制剂,使患者的血T3和T4长期维持在正常范围内(不要求血TSH正常);②杜绝或尽量减少药物性甲减的发生;③早期防治Graves病眼病(防治的重点是突眼);④维持正常的生长发育和身心健康;⑤如病情不允许(如突眼)或患者不能主动配合治疗,应在必要时改用其他治疗(如131I治疗或手术治疗)。
  2. 放射性131I治疗:近年来,放射性131I治疗的指征逐渐放开,除10岁以下儿童慎用外,其他各年龄组均可选用(放射性131I剂量为每克甲状腺组织150μCi)。对抗甲状腺药物严重过敏、药物治疗后复发、严重甲状腺肿影响呼吸及结节性甲状腺肿致甲亢者可采用手术(甲状腺次全或甲状腺全切)治疗。

若药物治疗一直未见恢复者可以过渡至131I或手术治疗,年幼儿童(<5岁)避免131I治疗,5~10岁儿童接受的131I活度<10mCi。在不能131I或手术治疗情况下,虽然缓解的可能性不大,仍可继续使用低剂量MM治疗。

131I治疗儿童Graves病的目标是导致人为甲减,而不是甲状腺功能正常。因为在儿童患者中甲状腺结节和甲状腺癌发生的危险性上升与低水平的甲状腺辐射有关,使用低活度131I会造成残余甲状腺组织或仅部分甲状腺组织受辐射,发生甲状腺肿瘤的危险性上升。低活度131I治疗的成功率很低。当131I活度>150μCi/g甲状腺组织时,甲减发生率约95%。儿童患者使用131I治疗后甲亢复发罕见。

当暴露于低剂量的外源性辐射(0.1~25Gy;0.09~30μCi/ g),而不是用于治疗Graves病的更高活度131I,甲状腺肿瘤发生的危险性最大。3000名来自碘充足地区并暴露于Hanford核反应堆131I的儿童中,甲状腺癌发生率并未上升,6000名儿童接受131I诊断性扫描,甲状腺癌发生率也未上升。目前尚无使用超过150μCi/g甲状腺组织131I治疗引起甲状腺癌发生率升高的依据。

根据分类处理胺碘酮所致的甲亢

根据临床表现和甲状腺功能检查很难对胺碘酮所致的甲亢(amiodarone-induced thyrotoxicosis,AIT)做出准确分型,既往的甲状腺疾病病史有一定鉴别帮助,但主要靠131I摄取率测定与甲状腺超声检查。1型的131I摄取率正常或升高(个别因甲状腺内碘积聚过多而降低)而2型降低。彩色多普勒超声能了解甲状腺的形态和血流状况,鉴别的效率可达到80%,即:①血管稀少,腺体被破坏或非均匀性混杂血流(2型);②血流弥漫而均匀性增多或血流显著增多(1型)。

根据病因和发病机制的差异,1型AIT应在停用胺碘酮的基础上,应用抗甲状腺药物治疗,如果治疗效果不佳,应考虑用过氯酸钾和锂盐治疗;如果仍无效,只能做甲状腺切除术。1型AIT在停用胺碘酮的基础上,可给予泼尼松,40~60mg/d,疗程约数月。效果不佳时改用锂盐治疗,仍无效者考虑甲状腺切除术,术后补充甲状腺激素,见下图。

胺碘酮所致甲亢的类型鉴别与处理

胺碘酮所致甲亢的类型鉴别与处理;注:AIT:amiodarone-induced thyrotoxicosis,胺碘酮所致的甲亢

早期治疗亚临床甲亢

亚临床甲亢需要及早治疗,因为:①可发展为临床型甲亢;②损害心血管功能,长期未经治疗的亚临床甲亢患者易并发心肌肥厚和心房纤颤,加重已有的冠心病;③诱发或加重骨质疏松,增加骨折风险;④可能诱发或加重老年性痴呆。

综合治疗甲亢低钾性周期性瘫痪

首先要去除诱因,如饱餐、疲劳、精神紧张、寒冷、饮酒等,并避免应用胰岛素、利尿剂或糖皮质激素。积极控制甲亢。低血钾时,应及时补钾,使血钾迅速恢复正常;反复发作者应长期口服β-阻滞剂,预防其发作。甲亢性肌病、重症肌无力和特发性炎症性肌病可应用糖皮质激素治疗,新斯的明对重症肌无力有良好反应。

糖皮质激素局部治疗胫前黏液性水肿

如倍他米松软膏局部外用,每晚1次,疗程1年左右,疗效较好,但停药后可复发。皮损内注射曲安西龙醋酸酯或曲安西龙与透明质酸酶混合剂,口服激素无效。抗肿瘤药物苯丁酸氮芥、环磷酰胺对皮损的消退也有一定效果。而奥曲肽可抑制成纤维细胞的分裂增殖,也可试用于胫前黏液性水肿的治疗。大剂量免疫球蛋白静脉注射,也有报道可改善皮肤病变。对药物治疗无效的皮损局限患者可用手术切除。(廖二元 赵家军)

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