Graves病的病因与发病机制

Graves病(Graves disease,GD)的发病机制和病因未明。Graves病是 AITD中的一种;一般认为,Graves病以遗传易患性为背景,在感染、精神创伤等因素作用下,诱发体内的免疫系统功能紊乱,免疫耐受、识别和调节功能减退和抗原特异或非特异性抑制性T细胞(Ts)功能缺陷,机体不能控制针对自身组织的免疫反应,Ts细胞减弱了对辅助T细胞(Th)的抑制,特异B淋巴细胞在特异Th细胞辅助下产生异质性免疫球蛋白(自身抗体)。同时,存在缺陷的Ts功能降低、Th不适当致敏和IL-1和IL-2等的参与是B淋巴细胞产生大量自身抗体的重要原因。甲状腺自身组织抗原主要有TSH、TSH受体、甲状腺球蛋白(Tg)、甲状腺过氧化物酶(TPO)及Na+/I-同转运蛋白(NIS)等。

Graves病是特殊的自身免疫性甲状腺病

甲状腺自身抗体

最初,这类自身免疫性物质被称为长效甲状腺刺激物(long-acting thyroid stimulator,LATS),以后由于测定方法不同,分别称为人甲状腺刺激物(human thyroid stimulator,HTS)、LATS保护物(LATS protector,LATSP)、TSH置换活性(thyrotropin displacement activity,TDA)、甲状腺刺激免疫球蛋白(thyroid stimulating immunoglobulin,TSI)、甲状腺刺激性抗体(thyroid-stimulating antibody,TSAb)或TSH受体抗体(thyrotropin receptor antibodies,TRAb)等。现已明确,TRAb是淋巴细胞分泌的一组多克隆抗体,可与TSH受体的不同位点结合。

TRAb至少分为3类。在兴奋型抗体中,有一类与TSH受体结合后,促进TH合成和释放,甲状腺细胞受刺激而增生,称为甲状腺刺激性(兴奋性)抗体(thyroid stimulating antibody,TSAb),TSAb为自身抗体的主要成分;另一类与TSH受体结合后,仅促进甲状腺细胞肿大,不促进TH的合成和释放,称为甲状腺生长刺激免疫球蛋白(thyroid growth immunoglobulin,TGI);封闭型自身抗体与TSH受体结合后,阻断及抑制甲状腺功能,称为甲状腺功能抑制抗体(thyroid function inhibitory antibodies,TFIA)或甲状腺生长封闭性抗体(thyroid growth blocking antibodies,TGBAb)。少数Graves病患者虽有明显的高代谢症群,但甲状腺肿大甚轻微,可能是由于体内的兴奋性抗体(TSAb)占优势所致。在正常情况下,TSH 与TSHR的细胞外区域相结合,激活刺激性G蛋白α亚单位(GSα),使腺苷酸环化酶活化,发挥与TSH相同的生物效应;TSHR激活G蛋白q亚单位,导致磷脂酶C活化,使甘油二酯(diglyceride,DG)及三磷酸肌醇(IP3)增多。TSHR还通过结合到其他G蛋白受体家族的成员发挥作用。

细胞免疫功能异常

用单独的免疫监视缺陷尚不能解释某些特异的免疫反应,这些特异性免疫反应与免疫信号的独特型级联反应(idiotype cascade)有关。在免疫球蛋白分子中,重链和轻链的可变区具有抗原决定簇,根据该区氨基酸序列决定抗体的特异性,不同特异性的可变区具有不同的抗原决定簇或基因型决定簇。例如,家兔以单克隆人骨髓瘤蛋白免疫所得的抗血清可与骨髓瘤免疫球蛋白的可变区特异性结合,这种结构称为基因型。将独特型(基因型)/抗独特型(idiotye/antiidiotype)原理扩大应用,可解释Graves病和重症肌无力等疾病的受体抗体的形成。如在重症肌无力,配体(乙酰胆碱)能和细胞表面受体及其相应抗体(抗-乙酰胆碱抗体,即基因型)相结合,因而受体和抗体具有相同的可与配体结合的分子结构。同理,Farid等以抗人TSH抗体免疫家兔可获得抗基因型抗体,后者在甲状腺培养细胞中既能和TSH受体结合,也能刺激cAMP合成,故其生物学行为与Graves病中的LATS或TSAb并无不同。

此外,本病中针对甲状腺组织的白细胞移动抑制试验呈阳性反应,甲状腺和眼球后组织均有明显的淋巴细胞浸润,说明还有细胞介导的免疫反应参与。细胞间黏附分子(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)、白细胞功能相关抗原(leukocyte functional associated antigen-1,LFAA)、与内皮细胞有关的黏附分子也与Graves病发病有关。

遗传素质/感染/精神因素参与Graves病发病

遗传因素

  1. 家族因素:部分Graves病有家族史,同卵双生相继发生Graves病者达30%~60%,异卵双生仅为3%~9%。流行病学调查发现,Graves病亲属中患另一种AITD(如慢性淋巴细胞性甲状腺炎)的比例和TSAb的检出率均高于一般人群,但Graves病究竟以何种方式遗传仍不清楚。
  2. HLA抗原:与Graves病遗传易患性有关的基因分为人类白细胞膜组织相容性抗原(HLA)和非HLA候选基因两大类。HLADR3与Graves病的相关性已在白种人中得到证实,HLA A2 和DBP1*0501在促甲状腺素结合抑制免疫球蛋白(TBⅡ)阳性的Graves病中出现频率增加。在TBⅡ阴性的Graves病中,HLA B46 和DBP1*0202共显率较高。高加索人中的HLA-B8、日本人中的HLA-B35和中国人中的HLA-BW46都是Graves病的相对危险因子。
  3. 非HLA抗原 :TSHR基因、干扰素-γ基因、肿瘤坏死因子-β基因、白细胞介素-1受体拮抗剂基因、IL-4基因、T3R-β基因、T细胞抗原受体基因、热休克蛋白70基因、补体C4基因和维生素D受体基因都与Graves病遗传易患性有关的非HLA候选基因,但尚无一种遗传学指标能够准确预测Graves病的发生。
  4. T淋巴细胞抗原:细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA4)基因可能是影响Graves病遗传易患性的主要非HLA候选基因之一。CTLA 4基因中Thr17A1a多态性中的G等位基因(AG)与Graves病相关,CTLA4和HLA基因位点的共同作用可能占Graves病遗传易患性的50%。另外,CTLA4基因17密码子双等位基因多态性(AG)与甲状腺相关性眼病(thyroidassociated ophthalmopathy,TAO)的易患性也有关。CTLA4基因启动子的变异体降钙素(calcitonin,CT)是Graves病的另一个危险因素。

感染因素

细菌或病毒可通过3种可能途径启动AITD发病:①分子模拟(molecular mimicry),感染因子和TSH受体间在抗原决定簇方面的相似分子结构,引起抗体对自身TSH受体的交叉反应,例如在耶尔森肠杆菌(Yersinia enterocolitica)中,具有TSH受体样物质能增加甲亢发病的危险性。②感染因子直接作用于甲状腺和T淋巴细胞,通过细胞因子诱导Ⅱ类MHC,HLA-DR在甲状腺细胞表达,向T淋巴细胞提供自身抗原作为免疫反应对象。③感染因子产生超抗原(superantigen)分子,诱导T淋巴细胞对自身组织起反应。

由环境因素引起AITD的典型例子是病毒和细菌感染,如耶尔森菌性肠炎、柯萨奇B病毒感染、反转录病毒感染或幽门螺杆菌感染等,而感染与AITD关系最密切者是丙型肝炎。丙型肝炎病毒可进入甲状腺滤泡细胞,即使不直接损伤甲状腺,病毒蛋白也可以产生深远的免疫反应。例如,丙型肝炎E2蛋白可诱导甲状腺细胞凋亡,上调前炎症因子表达并激发甲状腺自身免疫反应。干扰素激活JAK-STAT通路和干扰素刺激基因(interferon-stimulated genes),增加MHC I类抗原表达,使免疫反应转向Th1模式,并进一步引起干扰素γ与IL-2分泌,增强免疫淋巴细胞、巨噬细胞和NK细胞的活性、活化中性粒细胞与单核细胞。此外,IFN还对甲状腺有毒性作用,引起细胞凋亡和免疫反应。

精神因素

部分Graves病患者在临床症状出现前有明显的精神刺激或创伤史,精神因素引起Graves病很可能是通过免疫系统发生的。有人认为,精神创伤后出现的Graves病是通过中枢神经系统作用于免疫系统,精神因素使中枢神经系统去甲肾上腺素降低,CRH和ACTH及皮质醇分泌增多,免疫监视功能降低,B淋巴细胞增生,分泌的TSAb增多,进而引起Graves病。也有人认为,因Graves病起病缓慢,精神创伤后突然发病可能是原有疾病突然加重才开始引起注意,因而认为精神因素并非直接的致病原因。

Graves病眼病与遗传/环境/免疫因素有关

甲状腺相关性眼病(TAO)主要包括非浸润性突眼和浸润性突眼。一般认为,非浸润性突眼与TH增多所致的交感神经兴奋性和眼肌紧张性增高有关,而浸润性突眼是眶后组织自身免疫炎症的一种表现。TAO的发病有多种因素参与,可能与遗传因素、环境因素(如吸烟)和免疫等因素均有关。

遗传因素

Graves病眼病的遗传因素可能涉及多个基因,目前提出了50多个相关基因,其中可能以HLAⅡ型、CTLA-4、PTPN22、CD40、Tg和TSHR最为重要。虽然HLA B8、DR3与TAO相关,但目前并没有发现某个特定的基因能引起TAO遗传易患性的改变。有人认为,TNFα基因5’端的多态性与Graves病眼病的发病有关。另有人发现,TAO与P1血型有关,TAO患者P1阳性较Graves病不伴眼病者多见。

环境因素

吸烟是一个重要的危险因素。吸烟降低硫脲类药物控制甲亢的缓解率,改变TSH受体的免疫原性,诱发TSH受体刺激性抗体的生成,后者与眼球后组织的TSH受体作用,加重免疫反应。此外,吸烟还与T/B淋巴细胞的免疫功能有关,吸烟伴随的缺氧也是Graves 病和突眼的重要原因。有人观察到,83%的TAO是吸烟者,吸烟者的TAO较非吸烟者严重。而吸烟者的TAO行糖皮质激素和眶部放疗后,改善程度较非吸烟者小。其可能原因为:①尼古丁或焦油刺激成纤维细胞中的HLA-DR抗原表达,粘多糖产生增加;②成纤维细胞在低氧的情况下合成更多的粘多糖;③吸烟者体内IL-1受体拮抗物的浓度较非吸烟者低,这种改变引起TAO对糖皮质激素和放疗反应不敏感;④吸烟者中,热休克蛋白-72(heat shock protein,HSP-72)也在眼眶成纤维细胞上表达。

许多药物(如GH、胰岛素或促进眼压升高的药物等)对TAO有明显影响。一些Graves病患者在接受131I治疗后,TAO恶化,其原因未明。另据报道,毒性甲状腺结节在使用131I治疗后亦可发生TAO。

一般来说,AITD在妊娠期有不同程度改善,而在分娩后病情加重,或发生新的AITD;这种现象与妊娠期的免疫功能变化有关。因此,妊娠后数年内妇女发生Graves病的风险明显增加。此外,眼部手术,尤其是白内障手术可能诱发或恶化TAO,因此眼部手术前需认真评价手术风险,术后应严密观察TAO的变化。其他提示复发的因素包括:①年轻男性;②具有AITD家族史;③吸烟;④突眼;⑤T3/T4比值升高;⑥治疗后形成甲状腺结节或甲状腺超声显示低回声。

体液免疫因素

20世纪80年代,有人在TAO患者血清中查到抗可溶性眼外肌抗原的循环自身抗体及抗球后结缔组织抗体。随后发现抗眼外肌膜的64kD蛋白及抗成纤维细胞的23kD蛋白,33%的TAO患者64kD抗体阳性,病程短于12个月者阳性率达75%,而正常人均为阴性。甲状腺和眼球后组织存在共同抗原,产生的交叉免疫反应可导致Graves病的甲状腺外组织病变。用PCR方法扩增特异的cDNA,发现成熟TSH-RmRNA在眼球后组织表达;Graves病患者眼球后成纤维细胞上存在有与该抗血清反应的蛋白质,分子量分别为95kD、71kD和18kD。最近发现,突眼与TSAb升高有关,而与眼外肌受累无关,TAO与抗眼肌抗体有一定关系。

细胞免疫因素

Gunji等报道,编码Gαs蛋白的cDNA(411bp)开放阅读框架相当于含121个氨基酸残基的蛋白质(1.4kb)及另一种与Gαs无同源序列的蛋白质(基因0.3kb)。Gαs在甲状腺和眼肌中表达,这两种组织中存在的抗体结合的Gαs免疫反应性(抗原决定簇)可能与TAO的发生有关。研究发现,眼外肌的肌内膜成纤维细胞及球后结缔组织中的成纤维细胞有HLA-DR及ICAM-1表达。TAO患者的眶部及眶前成纤维细胞表达HSP-72。在Graves病及慢性淋巴细胞性甲状腺炎患者中,甲状腺滤泡细胞表面也可检出HSP-72的表达。现认为,HLA-DR涉及T淋巴细胞抗原识别,ICAM在结缔组织细胞与免疫活性细胞相互作用中起作用,HSP-72可增加细胞间的相互作用,与HLA-DR分子结合,递呈抗原给T细胞,因此推测眶部浸润的单核细胞攻击组织可能依赖于这些免疫调节蛋白的相互作用及协调表达。眼外肌、脂肪细胞、炎症浸润细胞中的IGF-1也可能与TAO的发病有关。成纤维细胞活性增强与突眼有密切关系,使粘多糖、胶原、糖蛋白分泌增多,特别是粘多糖有较强的吸水性,进而使脂肪组织、眼外肌间质水肿。

一些学者发现Graves病患者的淋巴细胞对眶部提取物可产生移动抑制因子(migration inhibitory factor,MIF)。Wang等用51Cr释放法检测发现,TAO患者存在对眼肌细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)作用,但对成纤维细胞无ADCC作用,且眼肌细胞溶解的百分率与眼肌受累和眶部炎症的程度相关,但未观察到抗眼肌细胞的抗体依赖性补体介导的细胞毒(antibody-dependent complement-mediated cytotoxicity,AMC)作用。

早期眼球后组织以细胞免疫反应为主,随着病情的发展,转为体液免疫起主导作用。T淋巴细胞仅在活动性TAO早期明显,但成纤维细胞表达的HLA-DR抗原增多在所有阶段都可观察到,也表明T淋巴细胞更多地参与疾病的早期过程。浸润TAO患者球后的淋巴细胞大多是近期激活的T淋巴细胞以及一些记忆T淋巴细胞。自身免疫反应性T淋巴细胞(CD4+)识别甲状腺、眶内组织及眼球外自身抗原并与其受体结合而被激活,产生各种黏附分子和细胞因子,并激活CD8+T淋巴细胞或B细胞,产生各种自身抗体。眶周浸润的T淋巴细胞按其基因型可主要分为分泌IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α的Th1型及表达分泌IL-4、5、10的Th2型。IFN-γ、IL-1α是球后成纤维细胞产生葡糖胺聚糖(glycosaminoglycan,GAG)的强烈刺激因子,这些细胞因子还刺激成纤维细胞增殖,分化为成熟脂肪细胞,使眶后脂肪组织容量增加,最终导致突眼,但可被糖皮质激素阻断。有学者发现,眼肌肥厚与眼肌内TNF-αmRNA及IL-10mRNA表达有关,眼眶体积与IL-6mRNA表达呈正相关,与IL-4mRNA表达呈负相关。

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