Graves病的病理生理与症状表现

本病多见于女性，起病一般较缓慢，多在起病后6个月至1年内就诊，也有起病后数年方就诊者。少数可在精神创伤和感染等应激后急性起病，或因妊娠而诱发本病。甲亢的临床表现与患者发病时的年龄、病程和TH分泌过多的程度有关。一般患者均有神经质、怕热、多汗、皮肤湿热、心悸、乏力和体重减轻等。部分患者可有发热（一般为低热）。

T₃受体（T₃R）对许多组织器官的功能有明显影响：

1. 增加基础能量生成、耗氧量、心率、心肌收缩力、脂质代谢、骨代谢和中枢神经活动；
2. 在多食情况下引起体重减轻；
3. 由于能量生成和耗氧量增多而导致不耐热；
4. 因心率加快和心肌收缩力增强而出现收缩期高血压；
5. 因蛋白分解多而发生肌无力；
6. 因中枢神经活动旺盛而出现各种神经精神症状。

氧耗增加伴氧化磷酸化解耦联使能量以热能散发

TH的生理作用是通过核受体和非核受体作用实现的。核受体作用是指T₃同结合到DNA基因调节部位的T₃R及其与相关蛋白的相互作用，调控靶基因的转录和表达。非核受体作用是指T₃不依赖于核受体，作用于各种细胞器、细胞膜、细胞骨架和胞质，改变溶质（Ca²⁺、Na⁺、葡萄糖等）转运、激酶（蛋白激酶C、cAMP依赖性蛋白激酶、PKM₂等）活性、调节特异性mRNA翻译和半衰期、线粒体呼吸链功能、肌动蛋白多聚化等生化过程，改变细胞的活性和功能。

TH对能量代谢的影响涉及中枢神经、自主神经和周围组织3个环节。在周围组织，TH通过TH受体而发挥产热作用；在中枢神经，TH一方面直接刺激交感神经兴奋，另一方面激活下丘脑的室旁核的T₃Rα1，并通过交感神经而促进葡萄糖和脂质代谢。TH促进蛋白质的分解，促进产热作用以及儿茶酚胺样作用，从而影响各种代谢和脏器的功能。如TH通过刺激细胞膜的Na⁺/K⁺-ATP酶（即Na-K泵），增加氧耗和产热。TH增加基础代谢率，加速营养物质的消耗。TH和儿茶酚胺协同，加强儿茶酚胺在神经、心血管和胃肠道等脏器的兴奋和刺激作用。此外，TH对心肌、肝脏和脂肪细胞也有直接刺激作用，可通过激活腺苷环化酶产生cAMP，调节心脏β-肾上腺素能受体基因表达。T₃过多可降低周围血管阻力，增加心肌收缩力，加快心率。

啮齿类动物暴露在寒冷环境或过食反应的选择性产热部位在棕色脂肪。此过程需T₃和细胞特异性β₃-肾上腺素能受体刺激线粒体解耦联蛋白（UCP），通过氧化磷酸化解耦联，使能量以热能散发。另外，T₃既刺激脂肪生成也刺激脂肪分解，内源性脂肪酸是T₃的底物，导致产热增多。T₃诱导脂肪代谢过程许多酶的生成，包括苹果酸脱氢酶、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、脂肪酸合酶。甲状腺功能改变可引起脂蛋白代谢的变化，甲亢时低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高。LDL的变化主要表现在LDL颗粒的清除率方面，而后者又是由肝细胞表面的LDL受体表达变化引起的。激素原转换酶（prohormone convertase，PC）将激素原转换为有更强生物活性的激素。神经内分泌细胞有两种特异性PC（PC₁和PC₂），激素的活性和分泌速度也受这两种酶的活性的调节。T₃可下调PC₂ mRNA的表达，PC₂增强子中存在T₃反应元件，并可通过T₃对这些反应元件的负性调节作用而改变T₃的作用。

TH分泌过多和交感神经兴奋性增高引起高代谢症群，高代谢症群的主要表现为：

1. 由于TH分泌过多和交感神经兴奋性增高，促进物质代谢，加速氧化，使产热、散热明显增多，患者常有疲乏无力、怕热、多汗，皮肤潮湿、体重下降、低热（危象时可有高热）等表现。
2. TH促进肠道糖吸收，加速糖的氧化利用和肝糖原分解等，可致糖耐量异常或使糖尿病加重；TH除影响胰岛素的分泌和作用、糖的清除与利用外，对胰岛素受体也有作用。甲亢时，高亲和力和低亲和力胰岛素受体数目增多，而甲减时的变化相反，而且这种变化有可能不依赖于胰岛素受体的降调节途径。
3. TH促进脂肪分解与氧化，胆固醇合成、转化及排出均加速，常致血中总胆固醇降低。卡尼汀棕榈酰转移酶-1（carnitine palmitonyltransferase-1，CPT-1）是调节肝中脂肪酸氧化的关键酶；甲亢患者的肝中CPT-1α表达增多，此可能与氧化加速有关。
4. 蛋白质代谢加速致负氮平衡、体重下降、尿肌酸排出增多。
5. 骨骼代谢和骨胶原更新加速，尿钙磷、羟脯氨酸等排出量增高。
6. 肌肉体积减少约20%，用药后需5～9个月才能完全恢复正常。

Graves病眼病分为浸润性和非浸润性两种类型

Graves病引起的眼部改变大致可分为浸润性突眼和非浸润性突眼两种类型。眼球突出度是指角膜顶点突出于颞侧眼眶缘平面的距离，一般用mm作单位。我国正常人眼球突出度为11.3～13.8mm，女性为12.3～13.9mm，平均为13.6mm，双眼突出度可有小的差异，一般不超过2mm。眼球突出度与种族、年龄与性别、体形、营养发育状况以及双眼眶距离等均有关系。测量时除测出每一眼的突出度数外，还要双侧同时对比。测量后须记录所用测量计类型、眼球突出度数、双眼外眶缘距离和测量日期，以便随诊对比。透明尺为一长10～15cm，宽1～2cm，一端有弧形切迹的透明直尺，其上有清晰的毫米刻度。测量时嘱被检查眼向前直视，将直尺上切迹紧贴其外眶缘，尺子位于水平缘的点状面上，并与视轴平行（不可倾斜）。检查者由侧面观察该眼角膜顶点到达的毫米度数。

临床上多用Herter眼球突出计测量。该装置为一带有毫米刻度的平行杆，其左右两端各装有一个测量器，两者间的距离相当于双眶外缘侧的距离，通常左侧端固定，右侧的测量可左右稍移动，以适应不同的眶距。每一测量器上附着一小刻度板及两个呈45°角的平面镜或全反射棱镜，利用平面镜结像原理反映角膜顶点达到的刻度。在两个反光镜中还嵌一红色垂直线，以便观察时两线重合避免视差造成误差。测量器与处眶缘接触部分为一弯曲足板，测量时将足板稳当固定于颞侧眶线最凹处。放平贴紧而勿用力挤压。嘱被测者双眼平视前方，观察两平面镜中眼球突出的毫米数，同时记录双眼所测数值以及双外眶缘距离在横杆上的毫米数。但是，婴幼儿和儿童因脑组织容量与颅腔的比例高，用Herter眼球突出计测量容易得出假阳性结果。

非浸润性突眼

   

Graves病突眼与胫前黏液性水肿

注：患者，男性，24岁。A：突眼正面观，双侧眼球突出，结膜轻度水肿，眼裂增宽；B：突眼侧面观；C和D：胫前黏液性水肿，局部皮肤粗厚，增生，呈结节状或块状隆起

非浸润性突眼（non-infiltrating exophthalmos）的眼部改变（图A和图B）主要有：

1. 上眼睑挛缩；
2. 眼裂增宽（Dalrymple征）；
3. 上眼睑移动滞缓（von Graefe征）：眼睛向下看时上眼睑不能及时随眼球向下移动，可在角膜上缘看到白色巩膜；
4. 瞬目减少和凝视（Stellwag征）；
5. 惊恐眼神（staring of frightened expression）；
6. 向上看时，前额皮肤不能皱起（Joffroy征）；
7. 两眼内聚减退或不能（Mobius征）。

眼部的体征还有很多，可根据需要尽量作多项试验，因为有些试验可为阴性，而另一些试验可为阳性。

浸润性突眼

浸润性突眼（infiltrating exophthalmos）患者有明显的自觉症状，常有畏光、流泪、复视、视力减退、眼部肿痛、刺痛、异物感等。检查可发现视野缩小，斜视，眼球活动减少甚至固定。一般用Hertel或Luedde眼球突出仪（exophthalmometer）测量眼球突出度。我国的正常眼球突出度上限可能在18mm以内，正常白种人的眼球突出度上限为20mm。国外的Graves病患者的眼球突眼度多在20mm以上，非洲人的眼球突出度上限为22mm；严重者的眼球突出度≥30mm。患者两侧的眼球突出度多不对称。由于眼球明显突出，眼睛不能闭合，结膜、角膜外露而引起充血、水肿，角膜溃疡等。重者可出现全眼球炎甚至失明。有少数浸润性突眼患者突眼并不明显，但是有明显畏光、流泪、复视、巩膜结膜充血水肿及眼球活动障碍等。因此，眼球突出的程度并不是判断浸润性突眼的最佳指标。

浸润性眼病的轻重程度与甲状腺功能亢进的程度无明显关系。在所有眼病中，约5%的患者仅有浸润性突眼而临床无甲亢表现（甲状腺功能“正常”的Graves病眼病）。该类患者尽管临床上无甲亢表现，但有下丘脑-垂体-甲状腺轴的功能异常，如血TSH降低，对TRH反应低下等，有人将此现象归为亚临床型甲亢的一种表现。此外，有少数病例虽有浸润性突眼，但同时伴有原发性甲减，甲状腺内有较多淋巴细胞浸润，可能是由于慢性炎症使甲状腺内缺乏足够有功能的组织。所以尽管存在TSAb而不出现甲亢。

Graves病与突眼的关系是：43%同时发生；44%的Graves病先于突眼；5%的Graves病仅有突眼而TT₃、TT₄在正常范围，但血TSH是降低的（亚临床Graves病）。单眼受累的病例占10%～20%，少数突眼见于桥本甲状腺炎。66%的病情可自发性减轻，20%无变化，14%持续恶化。大部分病例的病情活动持续6～12个月，然后炎症症状逐渐缓解，进入稳定期。部分病例可反复复发。Graves病可并发青光眼（开角性和正常眼压性）。据报道，在104 例Graves病患者中，13%有典型青光眼性视野缺损。

眼肌病变

眼球急速运动试验（saccade test）可用于判断眼肌的受累程度。用双目镜等测定眼球急速运动，观察眼球的水平和垂直活动度（10°/20°/40°），并同时进行眼肌疲劳试验。本试验的个体差异大。在Graves病眼病早期，眼球急速运动试验无明显改变，如有异常说明眼肌病变较严重（如纤维化）。据统计，眼部体征的发生率分别为：眼睑挛缩35%～60%，上眼睑移动迟滞40%～50%，眼内压升高30%，眼球突出20%（其中明显突出占3%～7%）。TAO者的下直肌最易肥大（93%），内直肌、上直肌和外直肌肥大分别占59%、34%和37%。

眼内压力升高

眼球内压力有助于浸润性突眼严重性的判断，检查者可用手指法初步确定眼球内压力是否升高，但精确的压力测定需应用眼球测压计（orbitometer）。

过量TH损害多种器官组织功能

过量TH对机体的损害遍及全身。Graves病的许多临床表现与交感神经兴奋相似，而患者血和尿中的儿茶酚胺及其代谢产物并不升高，但患者对儿茶酚胺的敏感性增强。

心血管系统表现

以心动过速、心律失常和甲亢性心脏病常见。过量TH对心血管的作用是多方面的。除了TH的直接作用外，还可以通过RAA系统损害心肌和血管内皮细胞。此外，TH通过受体和非受体途径导致心肌细胞Ca²⁺转运失常而引起心律失常。

1. 心动过速：心动过速可见于Graves病或其他类型的甲亢。是心血管系统最早最突出的表现。绝大多数为窦性心动过速，心率多在90～120次/分。心动过速为持续性，在睡眠和休息时有所降低，但仍高于正常。静息和睡眠时心率快慢与基础代谢率呈正相关。静息状态下的窦性心率增快主要与T₃兴奋窦房结肌细胞f-通道蛋白质的转录，细胞质f-通道的电导性增加有关。由于心肌收缩力加强，使心搏增强，心尖部第一心音亢进，常有收缩期杂音，偶在心尖部可听到舒张期杂音。
2. 心律失常：心律失常亦可见于Graves病或其他类型的甲亢。以房性期前收缩最常见，其次为阵发性或持续性心房颤动，也可见室性或交界性期前收缩，偶见房室传导阻滞。有些患者可仅表现为原因不明的阵发性或持续性心房颤动，尤以老年人多见。
3. 收缩压升高、舒张压下降和脉压增大：为甲亢的特征性表现之一。有时可出现毛细血管搏动、水冲脉等周围血管征。发生原因为心脏收缩力加强，心排血量增加和外周血管扩张、阻力降低。
4. 甲亢性心脏病：甲亢引起的心脏扩大和心力衰竭者称为甲亢性心脏病。心脏肥大（cardiac hypertrophy，心肌质量增加）是心血管事件的独立危险因素。心肌从生理性肥大到病理性肥大是一个缓慢的发病过程，表现为心肌增粗和血管增生。可见于久病及老年Graves病患者。当心脏负荷加重、合并感染或应用β受体阻滞剂可诱发充血性心力衰竭。甲亢伴心律失常以老年甲亢和病史较久未能良好控制者多见，其特点为甲亢完全控制后心脏功能可恢复正常或得到明显改善。在过量TH的长期作用下，心肌肥厚导致高心排血量性心脏病，但在部分患者也可并发低心排血量性心衰。一般经过控制甲亢症状后，心功能可恢复正常；心泵衰竭多见于老年患者，常合并冠心病。因心脏缺血，患者常有典型心绞痛和缺血性心脏病（如心房纤颤）的其他表现（心脏增大不明显，低心排出量型心衰）。此外，伴有严重突眼的Graves病患者心室内膜存在明显的淋巴细胞性心肌炎，而不伴突眼者仅有极轻的心肌炎病变，淋巴细胞浸润伴心肌细胞肥大和间质纤维化，提示为扩张型心肌病。

精神神经系统表现

精神神经系统的表现组成一个由兴奋到抑郁的连续症状谱，见于Graves病或其他类型的甲亢。部分患者易激动，精神过敏。舌和双手平举向前伸出时有细震颤、多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多猜疑等，有时出现幻觉，甚而亚躁狂症。但也有寡言、抑郁者，以老年人多见。腱反射活跃，反射恢复时间缩短。甲亢引起的焦虑症状应与泛发性焦虑症（generalized anxiety disorder）鉴别，Iacovides等应用4种甲亢/焦虑指数（four hyperthyroidism/anxiety indices，HAI I～Ⅳ）对这两种疾病进行鉴别，认为有一定鉴别意义，但确诊仍有赖于实验室检查。

淡漠型甲亢的发病隐匿，临床表现不典型，食欲减退，消瘦、恶病质、衰竭，抑郁淡漠，有时神志模糊。

消化系统表现

可见于Graves病或其他类型的甲亢。食欲亢进是甲亢的突出表现之一，少数老年患者可出现厌食，甚至恶病质。也有少数患者呈顽固性恶心、呕吐，以致体重在短期内迅速下降。当甲状腺明显肿大压迫食管时，出现吞咽梗阻症状。由于过多TH的作用，使肠蠕动增加，从而使大便溏稀、次数增加，甚至呈顽固性腹泻。少数出现肝功能异常，转氨酶升高甚或黄疸。

血液系统表现

抗甲状腺药物可能引起粒细胞减少（MTU多见，MM次之，PTU最少），严重时可致粒细胞缺乏症。前者多发生于用药后2～3个月内，也可见于任何时期。Graves病 用MM治疗后可出现贫血，血清中存在MM依赖性抗红细胞抗体，这些抗体可与Rh复合物结合，有些患者可合并粒细胞减少和血小板减少。贫血多为轻度，骨髓象多表现为增生性贫血，缘于消耗增加、营养不良、铁利用障碍、缺铁、维生素B₁₂及叶酸缺乏等。淋巴细胞百分比和绝对值及单核细胞增多；血小板减少可引起皮肤、黏膜紫癜。

甲亢性肌病表现

甲亢患者可出现多种肌病，见于Graves病或其他类型甲亢。目前认为与过多的TH抑制磷酸肌酸激酶的活性，减少骨骼肌内肌酸和磷酸的含量及TH作用于肌细胞内线粒体，使其肿胀、变性、能量代谢紊乱、肌无力及肌萎缩有关。近端肌肉以红肌纤维为主，而红肌纤维中含有较多的线粒体，因此，甲亢肌病通常近端肌肉受累明显，肌肉软弱无力。骨密度（BMD）降低。维生素D受体（VDR）某些受体亚型的Graves病患者易于发生骨矿丢失，甲亢患者IGFBPs增多，抑制IGF-1的促合成作用而导致骨矿丢失。Vestergaard等调查一组864例甲亢（Graves病和毒性结节性甲状腺肿）患者，骨折危险性由病前的1.2（0.7～2.0）上升到1.7（1.2～1.3）。约67%的Graves病伴有神经肌肉症状，62%有肌肉乏力，其程度与血清FT₄相关；9%有感觉-运动神经轴突病变，治疗后完全消失。甲亢性肌病可分为一般性甲亢性肌病、甲亢性低钾性周期性瘫痪、特发性炎症性肌病和甲亢伴重症肌无力等数种，有时多种肌病合并存在，其共同特点是肌麻痹、肌痛和肌无力，肌电图示肌源性损害，肌酶活性升高等。

（1）慢性甲亢性肌病

多数慢性甲亢性肌病（chronic thyrotoxic myopathy）为中年男性，起病缓慢，主要表现为肌力降低和肌萎缩，早期多累及近端肌群和肩或髋部肌群，其次是远端肌群；以手部大小鱼际、肩胛肌、骨盆肌、臀肌较明显，亦可影响全身肌肉；严重时可有肌群自发性疼痛、压痛和肌萎缩。患者抬肩、登楼、蹲位起立甚至梳头困难。肌病的严重程度大多数与甲亢的严重程度呈平行关系，甲亢控制后，肌病好转。对新斯的明无效，肌电图示非特异性肌病改变，血尿肌酸增高，但抗肌肉细胞的各种自身抗体阴性，血钾始终正常。

（2）急性甲亢性肌病

急性甲亢性肌病（acute thyrotoxic myopathy）少见，起病急，数周内可出现言语和吞咽困难，发音不准，也可合并甲亢危象，并可导致呼吸肌瘫痪。甲亢伴急性延髓瘫痪罕见。

（3）特发性炎性肌病

为一组异质性疾病的总称，包括并发特发性炎症性肌病（idiopathic inflammatory myopathy），如多肌炎（polymyositis）、皮肌炎（dermatomyositis）、恶性肿瘤样多肌炎或皮肌炎（cancer-related polymyositis and dermatomyositis）、包涵体肌炎（inclusion body myositis）等。其病因未明，主要与自身免疫、感染和遗传因素有关，亦可能与Graves病相关。病情呈进行性发展，对称性近端肌无力，肌萎缩明显而无明确肌痛和压痛，血清肌酶升高。自身抗体阴性。

（4）甲亢性低钾性周期性瘫痪

甲亢性低钾性周期性瘫痪（thyrotoxic hypokalemic periodic paralysis）又称为甲状腺毒性周期性瘫痪（thyrotoxic periodic paralysis，TPP），主要见于Graves病，偶见于其他非自身免疫性甲亢，如碘甲亢、甲状腺炎、TSH瘤、甲状腺激素中毒毒性甲状腺瘤。症状与甲亢的病情无关，但当甲亢治愈后，TPP也随之缓解。此类型的甲亢患者，多见于亚洲地区的成年男性Graves病患者（多数携带HLA-DRw8）。遗传因素在本症的发病中起了一定作用，可能主要与钙通道α亚基基因的多态性、肌细胞钠/钾-ATP酶活性升高和对胰岛素的反应增强有关。患者的Na-K-ATP酶数目增加，而甲状腺激素、儿茶酚胺和胰岛素因能提高，肝、肾和骨骼肌的Na-K-ATP酶的活性而诱发TPP发作（下图）；但肌无力与低磷血症、低镁血症也有一定关系。

甲亢性周期性麻痹和肌无力的发病机制

本病无家族史，在发作前无前驱症状。起病急，发作时血钾降低。常见的诱因为饱餐、疲劳、精神紧张、寒冷、饮酒、运动，以及应用胰岛素、利尿剂、糖皮质激素、抗HIV药物或干扰素等。临床表现以一过性和反复发作性肌无力与瘫痪为特征。多在晚上发作，持续时间不一，短者数10分钟，长者可达数天，发作频率可1天数次，也可数年1次。甲亢性周期性瘫痪可与慢性甲亢性肌病并存，此时的临床表现不典型，患者多诉进行性下肢近端肌无力和肌萎缩，偶尔波及全身，甚至导致呼吸肌麻痹，但肌痛不明显。诊断有困难时，可于发作间期用运动试验诱发周期性瘫痪发作，协助诊断。急性甲亢性周期性瘫痪发作期使用钾盐有效，而β-阻滞剂可预防其发作。另一种可能是患者合并有家族性低钾性周期性瘫痪，而甲亢只作为诱因使周期性瘫痪发作。个别患者因严重低钾血症而并发横纹肌溶解症（rhabdomyolysis）。

发作时，心电图除了低钾血症的一般表现（U波明显）外，还可出现TPP三联征，即窦性心动过速（肾上腺能神经兴奋状态所致）、QT-U延长（低钾血症所致）和阵发性PR间期延长（高甲状腺激素血症所致）。

（5）突眼性眼肌麻痹

主要表现为突眼和眼外肌无力，可伴有复视，双侧眼球可同时受累或一侧早于另一侧数月。在疾病的发展过程中，眼外肌受累逐渐增多，最终整个眼球突出且固定。

（6）甲亢伴重症肌无力

甲亢伴重症肌无力（thyrotoxicosisassociated myasthenia gravis）主要累及眼部肌群，有眼睑下垂、眼球运动障碍和复视，晨轻暮重，对新斯的明有良好反应。甲亢和重症肌无力均为自身免疫疾病，肌细胞中均可检出自身抗体，但甲亢并不直接引起重症肌无力，两者可先后或同时见于自身免疫有遗传缺陷的同一患者中。

皮肤毛发与肢端表现

皮肤光滑细腻，缺乏皱纹，触之温暖湿润。年轻患者可有颜面潮红，部分患者面部和颈部可呈红斑样改变，触之褪色，以男性多见。多数患者皮肤色素正常，少数可出现色素加深，以暴露部位明显。口腔、乳晕无色素加深。也有部分患者色素减退，毛发稀疏脱落，出现白癜风或斑秃，指甲脆薄、萎缩或反甲，指甲或趾甲的甲床附着缘与甲床分离。

约5%患者有典型对称性胫前黏液性水肿（参见上图C和图D），常与浸润性突眼同时或先后发生，有时不伴甲亢而单独存在，多见于小腿胫前下1/3部位，胫前黏液性水肿与突眼和杵状指被认为是Graves病的甲状腺外典型表现。黏液性水肿性皮肤损害也可见于足背和膝部、面部、四肢，甚至头部、瘢痕等少见部位。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚，以后呈片状或结节状叠起，最后呈树皮状，可伴继发感染和色素沉着。该病病程可长达数月至数年；一部分胫前黏液性水肿反复发作，治疗相当困难，而另一部分患者可自行痊愈。

一些患者中伴发骨膜肥厚、骨质增生或指端软组织肿胀，外形似杵状指和肥大性骨关节病，但循环血量不增加。X线检查显示病变区有广泛性、对称性滑膜下新骨形成和肥皂泡样粗糙突起，有时局部皮肤增粗增厚，称为甲亢肢端病。多数病例在经过一段治疗，甲状腺功能亢进得到控制，甚至出现甲状腺功能减退时发生。其特点是：①有甲亢病史；②杵状指较轻，不如先天性心脏病突出；③下肢乏力和轻度胀痛，指（趾）关节疼痛，活动受限；④伴有胫前黏液性水肿；⑤眼球突出；⑥X线检查可见指（趾）骨骨膜有不规则的骨质所生；⑦皮肤和胫骨前局部做活体组织检查可发现典型黏液性水肿改变。

内分泌系统表现

1. 甲状腺肿 ：Graves病的甲状腺病变有以下类型：①弥漫性对称性甲状腺肿（典型，常见）；②弥漫性甲状腺肿伴结节（较常见）；③局限性甲状腺肿或结节性甲状腺肿（较常见）；甲状腺不肿大（少见）。不少患者以甲状腺肿大为主诉，甲状腺呈弥漫性对称性肿大，质软，吞咽时上下移动，少数患者的甲状腺肿大不对称或肿大不明显。由于甲状腺的血流量增多，故在上、下叶外侧可听到血管杂音（为连续性或以收缩期为主的吹风样杂音），可扪及震颤（以腺体上部较明显）。杂音明显时可在整个甲状腺区听到，但以上、下极明显，杂音较轻时仅在上极或下极听到。触到震颤时往往可以听到杂音，但杂音较弱时触不到震颤。
2. 性腺功能异常和月经稀少：常见于Graves病或其他类型的甲亢。女性患者常有月经稀少，周期延长，甚至闭经，但部分患者仍能妊娠、生育。男性多阳痿，偶见乳腺发育。LH分泌增多（男、女性），男性的血FSH升高，LH和FSH脉冲性分泌不受影响，PRL分泌正常，男性患者性腺类固醇类激素和性激素结合球蛋白（SHBG）明显升高，而游离睾酮指数下降，说明男性甲亢患者存在原发性性腺功能减退，可能与SHBG升高有关。继发于Graves病的生殖系统功能异常可在治愈后完全康复。
3. 其他内分泌功能异常：多数患者的肾上腺皮质功能较活跃，血ACTH、皮质醇及24小时尿17-OHCS升高，而在重症（如危象）患者中，因受过多T₃、T₄抑制而尿17-OHCS、17-KS均下降，皮质醇半衰期缩短，其功能相对减退，肾上腺皮质储备功能轻微受损。葡萄糖耐量受损与血TH和血IGFBP-1增高有关，血糖可轻度升高，个别出现尿糖。骨的代谢转换加速，骨基质分解增强，严重患者伴有低骨量或骨质疏松。严重甲亢者体重降低，可伴有多种维生素缺乏、蛋白-热能营养不良症、血脂谱异常等。

特殊类型甲亢易被忽视

新生儿甲亢

有两种类型。第一型较为常见，母亲于妊娠时患Graves病，母体内的TSI通过胎盘到达胎儿使之发生甲亢，故出生时已有甲亢表现，出生后1～3个月内自行缓解，血中TSI也随之消失。临床表现为多动，易兴奋、多汗、呕吐、腹泻和发热等。哺乳量增加而体重不增加，可出现呼吸功能衰竭、心动过速、心律不齐，易发生心力衰竭。第二型较少见，为TSH受体突变所致，如Val509Ala、Asn670Ser、Asn650Ser、Cys672Tyr、Met453Thr、Ala623Val和Ser505Asp等。发病年龄较小，有时出生后即发病，其特点是：①常染色体显性遗传家族史，但母亲在妊娠时未必有Graves病；②男女比例约1∶2，明显高于成人Graves病甲亢；③缺乏眼征；④缺乏甲状腺免疫学异常证据（抗甲状腺抗体阴性，甲状腺组织中无淋巴细胞浸润）；⑤大部分病例在甲状腺肿基础上逐渐出现甲亢表现（遗传性毒性甲状腺增生症，genetic toxic thyroid hyperplasia），甲亢不能自行缓解，患者常有颅骨缝早期融合，前囟突出及智力障碍等后遗症。

新生儿甲亢的诊断与成人不同，应主要根据血T₃、T₄和TSH值判断，新生儿和婴儿期的血T₃、T₄、TSH的正常范围见下表。如可能，应做TSH受体基因分析。

新生儿、婴儿期血T₃、T₄和TSH正常值

儿童型甲亢

儿童期甲亢的发病高峰在10～15岁，女性发病率高于男性。起病较缓慢，常以记忆力差、学习成绩下降为首发症状，但往往在双眼突出或甲状腺肿大时才被家长发现。发育障碍和骨密度降低是儿童甲亢的主要危害。

妊娠期甲亢

妊娠通过以下几个方面影响甲状腺功能：①肾脏对碘的清除率增加，碘的需要量增加；②胎儿需要的TH与碘增加；③血清TBG升高，引起TT₃、TT₄升高；④高浓度的HCG具有刺激甲状腺作用；⑤甲状腺自身免疫稳定功能在产后失代偿而导致产后甲状腺炎。妊娠期甲亢有3种可能。

1. 生理性甲亢样表现：由于妊娠期甲状腺功能的上述特征及妊娠生理变化，妊娠期出现生理性甲亢样表现：①因为前列腺素和醛固酮分泌、水钠潴留和胎盘循环，心输出量增加，增快心率，体循环血管阻力降低并增大循环血容量，第26周达到血液稀释峰值。②血细胞比容略微下降。血管容量增加和贫血使血黏稠度下降，胎盘获得有效灌注。妊娠末期，血容量和红细胞总量增高30%～50%。③水钠潴留并外周静脉容量增多引起轻度外周性水肿。④体循环和肺循环血管阻力明显降低，舒张压下降，脉压增宽。20孕周时，因妊娠子宫压迫腹主动脉和下腔静腔而减轻上述反应。⑤前负荷降低，仰卧位可以引发低血压和晕厥（仰卧位低血压综合征，supine hypotensive syndrome）。⑥物质代谢和能量代谢增强，进食和消耗均增加，甲状腺功能活跃，心率可增至100 次/分，甲状腺稍增大，基础代谢率在妊娠3个月后较前增加可达20%～30%，由于雌激素增高，血TBG增高，故血清TT₃稍增高。碘和T₃/T₄的分泌、代谢与清除均加快；但血清FT₃/ FT₄和TSH正常。因此，此种情况仅属于甲状腺功能的生理性代偿，不能诊断为“甲亢”。
2. 妊娠合并甲亢：可见于Graves病或其他类型的甲亢。如患者体重不随妊娠月份而相应增加，或四肢近端肌肉消瘦，或休息时心率在100次/分以上应疑及甲亢。如血FT₃、FT₄升高，TSH＜0.5mU/L可诊断为甲亢。如同时伴有眼征、弥漫性甲状腺肿、甲状腺区震颤或血管杂音，血TSAb阳性，在排除其他原因所致甲亢后，可诊断为Graves病。本病和妊娠可相互影响，对妊娠的不利影响为早产、流产、妊娠期高血压疾病及死胎等；而妊娠可加重甲亢患者的心血管负担。
3. HCG相关性甲亢：HCG相关性甲亢不属于Graves病范畴。HCG与TSH的α-亚基相同，两者的受体分子又十分类似，故HCG和TSH与TSH受体结合存在交叉反应（如去除HCG上的唾液酸，其兴奋TSH受体的作用进一步加强，现已从妊娠剧吐和葡萄胎患者血中分离出脱糖基HCG）。当HCG分泌显著增多（如绒毛膜癌、葡萄胎或侵蚀性葡萄胎、妊娠剧吐、多胎妊娠等）时，可因大量HCG刺激TSH受体而出现甲亢（亦称妊娠剧吐性甲亢，hyperthyroidism of hyperemesis gravidarum，HHG）。甲亢症状较轻，血FT₃、FT₄升高，TSH降低或不可测出，TSAb和其他甲状腺自身抗体阴性，但血HCG显著升高。HCG相关性甲亢往往随血HCG浓度的变化而消长，属一过性，其特点是在妊娠的第1个3月期后，终止妊娠或分娩后消失。如果甲亢持续存在，提示为妊娠合并甲亢。

淡漠型甲亢

淡漠型甲亢多见于老年人，可见于Graves病或其他类型的甲亢，其特点为：①发病较隐匿；②临床表现不典型，常以某一系统的表现为突出，如心绞痛、心肌梗死、腹泻、消瘦、恶病质等；③眼病和高代谢症群表现较少，甲状腺常不肿大，但甲状腺结节的发生率较高（尤其是女性患者）；④血清TT₄可正常，FT₃、FT₄增高，TSH下降或测不出；⑤全身症状较重，衰竭，抑郁淡漠，有时神志模糊，甚至昏迷。

亚临床甲亢

亚临床甲亢可分为低TSH型（TSH 0.1～0.4mU/L）和TSH抑制型（TSH＜0.1mU/L）两个亚型。在甲状腺原有疾病基础上发生的亚临床甲亢属于内源性亚临床甲亢，摄入较大量L-T₄引起的亚临床型甲亢属于外源性亚临床甲亢。T₃型甲亢、T₄型甲亢和亚临床型甲亢可见于Graves病或其他类型的甲亢。Graves病在出现临床表现前可能存在一段时间的亚临床期，此时可能仅能观察到血TSH降低，而T₃和T₄仍正常。亚临床型甲亢可能是Graves病早期、Graves病经手术或放射碘治疗后、高功能腺瘤、多结节性甲状腺肿、各种甲状腺炎恢复期的暂时性临床现象；但也可持续存在，并成为甲亢（包括Graves病）的一种特殊临床类型，少数可进展为临床型甲亢。

老年人的亚临床甲亢发生率为1%～3%。亚临床甲亢是心房颤动的危险因素，患者运动耐量和心脏储备能力下降，心脏舒张功能受损，早期心脏迷走神经调节功能受损。骨转换率增高，骨质疏松发生率增加。排除下丘脑-垂体疾病、非甲状腺性躯体疾病等所致的TSH降低后可诊断为本症。TSH明显降低的亚临床甲亢多有明显相关的甲状腺病因可查，对心脏、骨骼有潜在危险。

自身免疫疾病并Graves病

Graves病可见于Ⅱ型自身免疫性多内分泌腺病综合征（APS），偶见于Ⅰ型APS。Graves病还常与其他自身免疫性非内分泌疾病合并存在，如自身免疫性性腺功能减退症、白癜风/斑秃、恶性贫血、重症肌无力、特发性血小板减少性紫癜、干燥综合征、系统性硬化症、风湿性关节炎、SLE、卵巢早衰、皮肌炎/多发性肌炎等。原发性甲减患者在病程进展过程中偶尔转变为Graves病（甲减后甲亢）。这些患者发生甲亢的原因主要与自身免疫有关。

甲亢合并支气管哮喘

支气管哮喘患者患Graves病后，哮喘易患性增加，常因甲亢而诱发哮喘发作，两者之间可能存在某种内在联系（自身免疫性因素或活性氧自由基的致病作用）。另一方面，哮喘可有一些交感神经兴奋、多汗等症状，在哮喘治疗中，一些扩张支气管药物有增快心率和兴奋中枢神经作用，易误诊为甲亢。或将合并存在的甲亢误认为药物不良反应。

Graves病合并精神病

甲亢患者可出现严重的精神症状（甲亢性精神病，thyrotoxic psychosis，TP）。新西兰在过去20年内共收治20例TP患者，半数以上的血TH显著升高，年轻患者主要为Graves病，而老年患者以毒性甲状腺结节多见。精神异常主要表现为情感型精神病（抑郁症和躁狂症），偶为精神分裂症、妄想狂或谵妄症等。除1例外，均使用过镇静剂，经过长期追踪（平均11年）证明约50%的患者不再发生精神异常。20年中有9例反复发作（情感型精神病），并需药物治疗。甲亢是情感型精神病的发病诱因之一。在门诊的儿童精神患者中，甲亢占2.2%，甲减占9.7%，甲状腺功能正常者的抗甲状腺自身抗体阳性率为10.4%。

甲亢危象

有兴奋型甲亢危象和抑制型甲亢危象两种表现形式。

（1）兴奋型甲亢危象

系甲亢的严重表现，可危及生命，主要诱因为感染、应激（包括精神刺激、过度劳累、高温、饥饿、心力衰竭、脑血管意外、分娩及妊娠期高血压疾病）、不适当地使用碘剂（如氨碘酮）、急性创伤、分娩、酮症酸中毒、¹³¹I治疗及甲状腺手术前准备不充分等。有时，亚急性甲状腺炎或亚临床甲亢也可迅速发展为甲亢危象，尤其多见于老年患者。早期为原有的症状加剧，伴中等发热，体重锐减，恶心，呕吐；典型甲亢危象的临床表现为高热（常在39℃以上）、大汗淋漓、皮肤潮红、心动过速（常在160次/分以上）；频繁呕吐及腹泻、极度烦躁不安甚至谵妄，昏迷。死亡原因多为高热虚脱、心力衰竭、肺水肿，或严重水电解质代谢紊乱等。

Burch和Wartofsky提出以半定量为基础的甲亢危象临床诊断标准（下表），以区别重症甲亢、甲亢危象前期及甲亢危象。但在临床上，建议适当放宽甲亢危象的诊断标准，当难以区别甲亢危象和甲亢危象前期时，应按甲亢危象处理，尽量降低死亡率和致残率。

甲亢危象的诊断标准

注：分数≥45为甲亢危象；分数25～44为危象前期；分数＜25无危象

（2）抑制型甲亢危象

少部分患者的症状和体征不典型，突出的特点为表情淡漠、嗜睡、低热、明显的乏力、心率慢及恶病质，最后陷入昏迷，甚至死亡。临床上称为“淡漠型”甲亢危象。