促甲状腺素过敏感综合征(TSH过敏)

TSHR活化性突变导致TSH过敏感

TSH过敏感综合征由TSHR基因活化性突变所致。人TSHR种系细胞和体细胞的活化性突变有一定的规律,183、505、509和597位氨基酸残基的突变只发生于种系细胞,而630和633位氨基酸残基的突变多发生于体细胞。但619~639位的突变可见于种系细胞或体细胞。体细胞TSHR的活化性突变是引起自主性甲状腺结节的主要原因,种系细胞TSHR的活化性突变则常引起遗传性非自身免疫性毒性甲状腺增生或散发性甲亢,其中有些突变类型是家族性妊娠期甲亢和青少年甲状腺毒症的病因。TSHR I486M和T632I的活化性突变还可引起毒性腺瘤、毒性多结节性甲状腺肿和先天性甲亢。在家族性妊娠期甲亢患者中,有些是由于突变型TSHR改变了配体的选择性所致。

妊娠相关性甲亢、散发性新生儿甲亢、毒性多结节性甲状腺肿、家族性甲亢也与TSHR基因的活化性突变有关。非自身免疫性甲亢无论是散发性或家族性可为种系或体细胞TSHR基因活化性突变所致,欧洲人发病多于东方人,在日本和中国家庭中也有报告。

在家族性甲亢病例中,目前报道的TSHR基因活化性突变类型有:V597F(第5穿膜段,常染色体显性遗传)、I486F(cAMP和磷酸肌醇增加)、V509A(cAMP增加,但磷酸肌醇正常)、S425L、L512L/R、P639A、S281N/T、S281G、G431S、I568T(甲亢、甲状腺肿或甲状腺腺瘤)和P639S(家族性甲亢伴二尖瓣脱垂),位于跨膜区V1的1/2处,此种突变可激活cAMP和磷酸肌醇两条通路。其他突变类型有GCC623TCC、ACC632GCC/ACC(TSHR基因突变存在于甲状腺癌组织)、S505R/N、V509A、L629F、I630L、V656F、del613~621、V597L、A623I、Q227L、I606M、A703G、Q720E以及D727E(导致毒性多结节性甲状腺肿)。

临床表现以先天性甲亢或自主功能性甲状腺结节为特征

先天性甲亢

血TgAb、TSAb和TPOAb阴性,甲状腺不肿大。多数患者表现为高功能性甲状腺结节(毒性结节、“热”结节和甲状腺腺瘤),57%的毒性甲状腺结节是由于体细胞TSHR基因活化性突变所致。另一些患者的临床表现酷似Graves病,有的症状严重,有的无症状。因此,应注意在家族性“Graves病”患者中开展TSHR基因的突变分析,排除TSHR基因活化性突变可能。从形态学上看,在甲状腺功能正常的甲状腺肿中,常可见到自主功能性病变灶,这些部位多存在TSHR突变(如A623I、L629P、F631L和T632I等)。TSHR的I486F突变使基础cAMP升高和磷酸肌醇通路活化;而V509A突变引起的cAMP增多程度轻,且无磷酸肌醇通路活化,但两者造成的TSHR活化和临床上的甲亢表现是一样的。此外,TSHR活化突变还可引起早产和出生低体重。

自主功能性甲状腺结节

凡发生TSHR突变部位的125I摄取功能均是亢进的,可能在缺碘条件下,更易发生自主功能性结节(大量的流行病学资料和临床观察表明,毒性多结节性甲状腺肿的发病与碘缺乏有关)。实验室所见与Graves病相似,T3、T4升高而TSH下降。TSH下降除了与T3、T4过高对垂体TSH和下丘脑TRH的过度抑制有关外,还与TSHR的自主性激活有关。131I甲状腺扫描对确定甲状腺结节的性质有帮助,加用外源性TSH兴奋试验有助于自主功能亢进性结节的诊断。

根据临床表现和基因突变分析确立诊断

注意对新生儿甲亢、家族性甲亢和高功能性毒性甲状腺结节患者筛查本综合征。凡对家族性甲亢患者,实验室检查不能发现自身免疫性甲亢依据(如TRAb等),要想到TSHR 或TSHR后信号转导元件基因(如Gsα蛋白基因)活化性突变可能,可作家系调查和相关基因分析,以明确诊断。但疾病突变基因型与表型的不一定相关限制了基因检测对家族遗传性非自身免疫性甲亢的预测价值。TSHR基因突变引起的甲状腺结节、甲状腺瘤应与甲状腺结节(包括腺瘤和腺癌在内)组织中检测到的TSHR基因突变鉴别,后者由肿瘤细胞DNA本身畸变所致。

抗甲亢药物难以控制病情

伴明显甲亢者的治疗与Graves病相同。对亚临床甲亢者亦主张早期治疗,因为这类甲亢不会自然消退,长期的代谢紊乱可引起各种并发症。(卢瑛 袁凌青)

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