甲状腺髓样癌(MTC)的病因和分类

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是指甲状腺C细胞来源的恶性肿瘤。由于MTC分泌大量的降钙素(calcitonin,CT),故MTC是一种内分泌肿瘤,而降钙素是MTC的标志物。

MTC占全部甲状腺恶性肿瘤的5%~8%。MTC来自滤泡旁(C)细胞,癌细胞间质常有淀粉样物沉着,癌细胞可合成和分泌大量降钙素,后者是髓样癌的标志物。癌细胞还可分泌生长抑素、ACTH、CGRP、血清素、MSH、前列腺素和5-HT等多种肽类或胺类激素物质。

RET突变导致MEN-2或散发性MTC

RET是膜受体的一种酪氨酸激酶。RET原癌基因的活化性显性突变(dominant-activating mutation)是MEN-2、散发性MTC和乳头状甲状腺癌的最主要的分子病因,但散发性MTC是由于体细胞的MEN-2突变(约占50%)所致;而体细胞的MEN-2失活性突变(inactivating mutation)引起Hirschprung病和其他类型的发育缺陷。因此,RET基因突变的临床表现型是由RET基因的突变部位、突变基因的功能障碍特点与发生突变时机体所处的发育阶段来确定的。

甲状腺C细胞腺瘤为C细胞的一种良性肿瘤,罕见,呈降钙素及APUD细胞标志物阳性反应。甲状腺C细胞增生(thyroid C-cell hyperplasia,CCH)可以是独立的一种临床病理现象,也可以是甲状腺C细胞癌的早期病变。长期高钙血症者,通过钙受体途径刺激C细胞增生(反应性增生),并分泌多量降钙素。如一个甲状腺滤泡中的C细胞超过6个可认为是C细胞增生。C细胞增生因常规HE染色时不易发现,需用免疫组化染色确定,增生的C细胞呈降钙素和CEA阳性反应,而其他APUD细胞瘤的降钙素标记一般为阴性。弥漫性增生时,C细胞数常明显增加而结节性增生时,C细胞可替代滤泡细胞和滤泡腔位置。

C细胞增生可分为两类,即肿瘤性C细胞增生(neoplastic CCH)和反应性(reactive)C细胞增生(亦称为生理性C细胞增生,physiological CCH)。肿瘤性C细胞增生的病因为种系性RET基因突变,主要见于MEN2中,将从原位MTC(in situ-MTC)最终发展为临床型MTC。反应性C细胞增生是由于外源性刺激所致,至于长期刺激(如高钙血症、高PTH血症、慢性淋巴细胞性甲状腺炎或乳头状甲状腺癌等)是否会引起C细胞恶变仍无定论。C细胞增生还可见于MEN、甲状腺肿瘤(非髓样癌)、慢性淋巴细胞性甲状腺炎和钙受体病等情况。

家族性MTC约占MTC的1/5,为常染色体显性遗传性内分泌肿瘤(MEN-2型),可单独或与其他内分泌肿瘤同时存在。发病年龄可早到6岁,且侵犯性大。最早转移为邻近淋巴结,也可通过血道发生远处转移,如肝、肺和骨骼等。

MTC呈角蛋白/NSE/铬粒素/突触素阳性反应

MTC起源于甲状腺滤泡旁细胞,因其间质中有淀粉样物质沉着,故亦称淀粉样间质MTC,其首次命名由Hazard提出,其分类、分期方法很多,主要来源于欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)。MTC一般可分为散发型和家族型两类。散发型约占80%,家族型约占20%。癌肿一般为圆形或椭圆形结节,质地较硬,边缘清楚,病程长短(数月至10多年)不一。癌肿易侵蚀甲状腺内淋巴管,经淋巴结转移,常转移的部位是颈部淋巴结、气管旁软组织、食管旁或纵隔淋巴结,可产生压迫症状及转移性肿块。也可经血道转移至肺、骨骼或肝脏。肿瘤及受累的淋巴结钙化是诊断的重要线索。甲状腺滤泡旁细胞属于APUD细胞系统(APUD瘤)。因此,低分子量角蛋白、NSE、铬粒素和突触素均可为阳性反应。有些癌细胞还可呈CEA和亲银阳性反应。如癌细胞降钙素为阴性反应,可用NSE、CEA标记和血降钙素测定等来协助其诊断。

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