酸碱调控与精子中pH敏感的离子通道

我们已经知道,在精子获能的过程中,精子所处液体环境经历了由弱酸性(附睾液)到弱碱性(精液及雌性生殖道上皮细胞的分泌液)的变化。由于精子所处的液体环境pH升高,精子胞内的pH也会升高。前面我们讨论了在精子胞内pH调控过程中,精子会吸收HCO3-,HCO3-激活腺苷酸环化酶,启动一系列精子获能相关的信号传导过程(见图19-1)。pH升高的另一重要效应是导致精子中pH敏感的离子通道的激活。

离子通道的门控机制有很多不同的类型,有电压门控、配体门控、机械门控,也有pH门控。pH门控的离子通道对环境pH变化敏感。目前人们在精子中发现了两种pH敏感的离子通道:钙通道CatSper和钾通道KSper。这两种pH敏感的离子通道在精子获能中都具有非常重要的作用,下面分别对他们进行简单介绍。

精子中pH敏感的钙离子通道

CatSper是一类哺乳动物存在的精子特异的阳离子通道(cation channel of sperm)。CatSper对钙离子有很高的通透性,且具有pH敏感的特性。

钙离子通道蛋白CatSper的一级结构与常见的电压敏感的钙通道以及钠通道不同。在常见的电压敏感的钙通道及钠通道中,一个肽链包含四个重复的结构域,每个结构域包括6个跨膜区(S1~S6),其中S4为富含正电荷的电压敏感区。而钙通道CatSper的一条肽链只有6个跨膜螺旋区S1~S6,第四个跨膜螺旋S4富含带正电荷的氨基酸残基,因此CatSper也具有较弱的电压敏感性。

CatSper的氨基酸序列与常见的电压敏感钙通道的单个重复结构域的序列高度同源,因此,可以说CatSper只有一个重复结构域。这一点和电压敏感的钾通道类似,钾通道的单个肽链(亚基)也只有一个重复单元。一般常见的电压敏感的钙通道及钠通道一个单独的肽链的四个重复单元构成一个离子通道。而钾通道需要四个亚基组成四聚体,形成一个钾通道。至于精子特异的钙通道CatSper是否与钾通道类似,也是通过形成一个四聚体组成一个离子通道,还需要进一步研究。

在精子中,CatSper也主要分布在精子鞭毛的主段,其表达分布与Hv1及NHE等pH调控蛋白是一致的。CatSper的一个重要特征是对精子的胞内pH敏感。从pH 6.0升高至pH 7.5,CatSper的通透性大大增加,而且在生理条件下的膜电位范围内(膜电位为负),CatSper更容易被激活。在生理条件下的膜电位范围内,pH6.0时,CatSper基本不被激活,而在pH7.5时,CatSper被激活的概率大大增加。

在精子获能的初始,伴随着HCO3-的进入及H+离子的外流,精子的胞内pH会升高,也就是精子获能的胞内碱化过程。在这个胞内碱化过程中,精子中pH敏感的钙通道CatSper也被激活,从而导致钙离子内流,使精子胞内钙离子浓度上升。我们前面提到了,精子特异的腺苷酸环化酶sAC的激活不仅需要HCO3-,还需要钙离子。因此,pH敏感的CatSper对于sAC的激活,从而对于精子获能的启动具有非常重要的作用。

哺乳动物中,编码精子特异的钙通道CatSper的基因有四个,即CatSper1-4。这四个CatSper基因对于雄性生殖都是必须的,通过基因敲除技术删除其中任何一个,都会导致小鼠精子活化过程的障碍,从而导致小鼠不育。

精子中pH敏感的钾离子通道

哺乳动物中有一种精子特异的钾通道(sperm-specific potassium channel,KSper),也叫Slo3或者Kcnu1。KSper的一级结构与常见的电压敏感的钾通道KV差别较大,KSper除了含有对应于KV的S1~S6外,S1前面有一个额外的跨膜区S0。这样,KSper的氨基末端Nt位于细胞外,此外KSper含有一个较大的羧基末段(图19-4,见文末彩插)。

钾通道KSper也主要分布在精子鞭毛主段。与钙离子通道CatSper一样,这种钾离子通道具有电压敏感性,同时具有高度的pH敏感性。研究表明,从pH 6.0上升至pH 8.0,KSper介导的钾电流增加8倍。

精子获能过程中,精子胞内pH碱化会导致精子膜电位的超极化(hyperpolarization)。这个膜电位超极化过程就与pH敏感的钾通道KSper有关。KSper的激活导致胞内K+外流,从而引起精子膜电位发生超极化。在生理条件下,胞外钙离子浓度[Ca2+]远远高于胞内[Ca2+],膜电位的超极化会增强Ca2+内流的电化学驱动力,因而有利于Ca2+的内向运输。

KSper是在精子获能过程中必须的,通过基因敲除技术删除KSper基因,会造成小鼠精子运动能力的障碍,从而导致雄性小鼠不育。KSper缺失的小鼠精子在获能条件下,表现出去极化。

 精子鞭毛上的pH调控蛋白及pH敏感的离子通道

精子鞭毛上的pH调控蛋白及pH敏感的离子通道

在雌性生殖道中,精子通过质子通道和钠氢交换蛋白NHE的作用,将胞内氢离子外排,通过HCO3-跨膜转运蛋白(比如NCBT)吸收HCO3-,使胞内pH升高。精子胞内pH升高导致pH敏感的钾通道KSper和钙通道CatSper的激活。KSper激活引起钾离子外流,细胞膜电位超极化,CatSper激活导致Ca2+内流,使精子中的Ca2+浓度上升。

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