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白血病的病因:化学物质与药物

化学致癌物历来受到人们重视。人们在日常生产和生活中经常接触的某些化学物质具有一定的致白血病作用,即白血病致病与某些职业和日常生活习惯有一定关系。某些医疗药品,特别是用于肿瘤治疗的药品,具有明确的致白血病作用,以烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂研究得最为清楚。

环境中某些化学物质的致白血病作用

在日常生产和生活中人们与苯及其衍生物有着广泛的接触。苯是挥发性的有机溶剂,脂溶性强,易通过皮肤和肺进入人体内,并积蓄在脂肪和脑组织内。早在1897年人们就已发现工业生产中长期接触苯可导致骨髓造血衰竭(再障),但直到1928年才认识到苯还可致白血病。土耳其伊斯坦布尔大学医学院的Aksoy教授发现,在1955~1960年鞋厂工人将石油制胶水改换成含苯胶水后,出现了大量的慢性苯中毒患者,其中相当一部分被诊断为再障和白血病;这些人群的白血病发病率为13/ 10万,明显高于一般人群;脱离苯接触后白血病发病率也下降。意大利的Vigliani在Aksoy的工作基础上,结合自己的长期研究,以令人信服的证据证明苯是白血病的重要致病因素。美国职业安全与卫生管理局(OSHA)曾调查了1000名在1940~1949年接触过苯制剂的Ohio州橡胶厂工人,结果发现这些工人的急性白血病患病率显著增加,接触苯5年或以上的白血病死亡率的相对危险值高达21. 0。中国预防医学科学院劳动卫生与职业病研究所尹松年教授领导调查了相关行业约100 000工人的苯接触与疾病状况,证实苯可显著增加再障、MDS、AML和恶性淋巴瘤的患病率,为苯致白血病提供了最有力的证据。

动物实验证明苯对造血系统具有明显毒性。实验动物吸入10ppm以下的苯2周无任何异常,吸入25ppm出现淋巴细胞减少,吸入25ppm以上和400ppm,则骨髓细胞数和CFU-S出现可逆性减少,吸入300ppm 80天或低于3000ppm 8天,可使19%雄性动物和11%雌性动物发生粒细胞白血病。

苯致白血病的机制还不太清楚。最近研究认为苯致白血病可能涉及5个步骤:①苯经细胞色素P450代谢形成代谢毒性产物;②苯代谢产物作用于骨髓靶细胞;③靶细胞的遗传物质断裂和重组,形成突变细胞;④突变细胞发生选择性增殖;⑤表现为显性白血病。具体机制仍有待进一步阐明。

吸烟与白血病

吸烟与白血病的关系较少。Meta分析认为吸烟人群AML的相对危险性为1. 3~1. 5。烟草中含有潜在的致白血病化学物质,如苯、乌拉坦、亚硝胺以及放射性物质等。国际癌症研究署和美国癌症协会、退伍军人管理局和基督复临安息日会等机构的研究证实,吸烟者的髓系白血病发病率相对增高。吸烟20年AML的患病风险增加3倍。每天吸40支以上纸烟的AML患者出现包括-7/7q-和-5/5q-在内的不良染色体核型的机会要比其他患者明显增多。

染发剂与白血病

美欧和东亚地区有超过三分之一的妇女使用染发剂。染发剂中含有能致膀胱癌的芳香胺。过去一些研究认为染发剂可使包括白血病在内的癌症发病率增加,但WHO国际癌症研究机构(IARC)1993年和2008年的两次调查都未证实染发剂可增加肿瘤的发病率;最近IARC又分析了1993年以来相关的25篇文献,仍未证实染发剂与肿瘤的相互关系。

饮酒与白血病

1992年Brown等对白血病等血液系恶性肿瘤进行了配对调查,发现饮酒者患白血病的相对危险性略有增加,但无统计学差异,表明酒精对白血病致病无显著意义。但也有研究认为妊娠期饮酒可致胎儿出生后患AML的风险增加。

其他:流行病学调查发现,从事家禽养殖和接触橡胶、涂料、防腐剂、杀虫剂、环氧乙烷和汽油的工人,AML患病风险也有一定程度增加。

某些药物的致白血病作用

细胞毒剂

恶性血液系肿瘤和实体肿瘤需要细胞毒剂治疗,某些良性结缔组织疾病如类风湿性关节炎、银屑病和韦格纳肉芽肿病等也需细胞毒剂治疗。细胞毒剂治疗后,继发AML和MDS的患者明显增多,临床称之为继发性或治疗相关性(t-)AML和MDS。霍奇金淋巴瘤接受6个疗程MOPP/ ABVD方案联合化疗后,约1. 5%~4%的患者在6~8年发生t-AML/MDS;老年患者及接受更强烈化疗的霍奇金淋巴瘤复发患者,8~10年后继发AML/MDS的更高达6%~15%。非霍奇金淋巴瘤经COP或CHOP等方案治疗后,5~15年累计t-AML/MDS的发生率可达1. 3%~17%。多发性骨髓瘤和华氏巨球蛋白血症常接受烷化剂和皮质激素治疗,其5~15年的t-AML/MDS累计发生率为2. 5%~20%。儿童ALL采用含鬼臼毒素和L-门冬酰胺酶的方案治疗后,4~6年的t-AML发生率为3. 5%~5. 5%,患者多为粒-单核细胞或单核细胞白血病,常有11q23/MLL基因易位。卵巢癌治疗后继发白血病几乎都有美法仑等烷化剂应用有关,其5~10年t-AML/MDS的累计发生率为7. 5%~11%。临床报道的乳腺癌继发AML/MDS的发生率差别较大,可能主要与化疗方案的演变有关。结肠癌和银屑病经ICRF-159治疗后可继发白血病;国内自1985起亦相继报道银屑病经乙亚胺和乙双吗淋治疗后可继发AML,特别是APL。

最近40年对细胞毒剂致白血病作用的研究较为深入,主要涉及烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。环磷酰胺、苯丁酸氮芥和白消安等烷化剂引起的AML与患者年龄和药物累积剂量有关,潜伏期一般为4~8年,常先发生MDS,有-7/5q-和-5/5q-等核型改变,疗效差。致白血病效应主要与药物的累积剂量有关。不同烷化剂致白血病的作用也不一致,如氮芥和美法仑的致白血病作用就要强于环磷酰胺。烷化剂可致基因点突变,使RAS等原癌基因突变激活,也可致染色体缺失和5号、7号染色体不平衡易位。约22%~38%的烷化剂治疗相关MDS或AML存在AML1基因突变。肿瘤抑癌基因NF1或p53突变,细胞色素P450、谷胱甘肽S-转移酶及NAD(P)H等药物代谢相关酶的遗传学变异,以及XRCC1和hMSH2等DNA损伤修复相关酶的遗传学变异,都可增加烷化剂致白血病的风险。用基因表达谱分析伴-5或5q-的t-AML的CD34+细胞,发现部分患者的白血病干细胞高表达CCNA2CCNE2CDC2等细胞周期相关基因,细胞周期检测点基因BUB1,或生长相关基因MYC,以及ICSBP基因缺失;其余患者则有涉及造血的转录因子基因TAL1GATA1表达下调,及细胞信号传导中与生存相关的基因如FLT3 和BCL2等表达增高。

阿霉素、比红霉素、依托泊苷和表鬼臼毒噻吩糖苷等TopoⅡ抑制剂引起AML的潜伏期一般仅1~3年;剂量越大,应用时间越长,致白血病的风险也越大。患者主要为单核细胞型和粒-单核细胞白血病,也可为M3或M4Eo,常无明显的MDS前期阶段。主要遗传学改变为11q23/MLL基因易位,易位伴侣基因多达80余种;也可为AML1基因易位或inv (16)、t(15;17)等,预后相对较好。TopoⅡ抑制剂能稳定TopoⅡ与DNA的结合,使DNA发生断裂和重组;除引起11q23/MLL基因或21q22/AML1基因平衡易位、形成融合基因外,也可致编码DNA损伤修复的关键酶基因发生缺失突变。对DNA断裂和重组的位点进行序列分析发现,TopoⅡ的切割位点与DNA酶Ⅰ(DnaseⅠ)高敏位点相一致。TopoⅡ主要识别DNA结构,而非特异的DNA序列。DNaseⅠ可能使染色质结构开放,便于TopoⅡ对DNA进行切割。

其他药物

黄酮类、儿茶酚、咖啡因、喹诺酮类和农业用杀真菌剂双硫胺甲酰以及治疗生殖器疣的鬼臼树脂具有TopoⅡ抑制活性,妊娠期接触这些物质可致伴MLL基因易位的婴儿白血病患病率增加。氯霉素、保泰松及其衍生物磺吡酮等可致骨髓抑制、再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症或AML。氯喹、甲氧沙林和抗精神病药麦角酰二乙胺也有致AML的报道。

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