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细胞介导的效应机制

细胞免疫由T细胞调节,巨噬细胞等抗原呈递细胞在免疫过程中发挥重要作用。在细胞介导的效应机制中产生细胞毒T细胞(CTL)和迟发型超敏反应(DTH)最重要。二者在许多免疫反应中发挥重要作用,例如异基因移植物反应,胞内寄生虫免疫,对接触皮肤的低分子量物质的超敏反应,肿瘤免疫,移植物抗宿主反应,自身免疫病等。CTL和DTH效应机制由独特的T细胞亚群负责。针对人类MHCⅠ类抗原的CTL表型为CD8+,而针对Ⅱ类抗原的CTL表型为CD4+。细胞免疫也有其他效应细胞,例如自然杀伤细胞(NK)和杀伤细胞。杀伤细胞只有在被抗体“武装”后才能发挥功能,这种免疫反应活性称为ADCC。

迟发型超敏反应

大多数抗原必须与佐剂共同注射才能诱发DTH,特别是当抗原为可溶性蛋白时。当化学修饰过的蛋白诱发DTH时,DTH直接针对载体蛋白,而抗体则针对半抗原。变性蛋白可诱发DTH,而不是体液免疫。小抗原只能诱发DTH,不能诱发体液免疫。在自然环境下,某些传染性疾病可导致DTH的发生发展。在大多数情况下,DTH表现为一种局灶性反应,类似皮肤结核菌素反应。但当大量抗原进入血液循环中则会发生全身反应。伴随着发热、不适,严重时会发生休克和死亡。

DTH的效应机制涉及两种细胞,即淋巴细胞和巨噬细胞。淋巴细胞是CD4+的Th1细胞,它能提供免疫应答的抗原特异性成分。当再次与抗原接触时,它释放出一系列可溶性因子,激活巨噬细胞完成应答反应。因此巨噬细胞在DTH中起着双重作用:首先,在诱导阶段作为抗原加工和递呈细胞诱导产生T效应淋巴细胞;其次,作为最终效应细胞。巨噬细胞又有种效应功能是抗原非特异性的。被T细胞特异性刺激激活的巨噬细胞可以对抗其他无关的感染。

Th1细胞释放的细胞因子吸引巨噬细胞并使之停留到抗原所在的部位。巨噬细胞活化后5’核酸酶水平的降低,溶酶体的数量和所含的蛋白水解酶都增多,并分泌纤溶酶原激活剂和胶原酶。激活的巨噬细胞提高了杀菌活性,在抵抗胞内微生物感染中发挥至关重要的作用。在激活过程中产生了氧自由基和其他的氧代谢产物,有很强的杀菌活性。

皮肤出现DTH反应需要48~72个小时,与抗体介导的只需数分钟即出现的速发超敏反应相比属于“迟发”的。延迟是由于Th1细胞需要释放细胞因子来激活单核细胞和巨噬细胞。在DTH的高峰时,炎性浸润成分包括约5%的抗原特异性T细胞,其余均为单核细胞和巨噬细胞。DTH有四种不同的形式:

结核菌素超敏反应:是由结核菌素引起的经典的皮肤DTH反应。它在第二次接触抗原48小时之内出现,伴有真皮血管周围广泛的淋巴细胞和单核细胞的聚集。

接触超敏反应:临床上,接触超敏反应类似于湿疹。最重要的接触抗原是简单化学物质如半抗原,以及植物提取物如野葛。这些物质本身没有免疫原性。但当与皮肤接触时,可与皮肤蛋白反应形成免疫原性复合物。此型DTH主要是表皮反应,而结核菌素超敏反应则是真皮反应。由朗格汉斯细胞执行抗原呈递功能。第二次接触抗原24小时内出现反应,特点是表皮炎性浸润,但缺乏中性粒细胞(因此有别于其他炎症)和微泡形成。此反应的免疫原是在皮肤中形成的,这也有别于结核菌素型DTH。

皮肤嗜碱性粒细胞超敏反应:也称为Jones-Mott反应。此型的特点是表皮下嗜碱性粒细胞聚集。将可溶性抗原与弗氏不完全佐剂(缺少分枝杆菌)混合后可在动物中诱发出此型反应。

肉芽肿超敏反应:起因于巨噬细胞内持续存在抗原,经常是微生物。出现特征性的上皮样细胞。虽然这些细胞存在显著的形态差异,但被认为起源于激活的巨噬细胞,富含内质网。还发现有多核巨细胞(称为朗格汉斯细胞),细胞有多个核,没有内质网,但有一些降解的溶酶体。在结核菌素敏感的淋巴细胞的上清液中存在一种淋巴因子,可导致肺泡巨噬细胞融合形成多核巨细胞。典型的肉芽肿的中心含有巨噬细胞和上皮样细胞,有时巨噬细胞周围环绕着一层淋巴细胞。肉芽肿的形成是免疫应答的结果(免疫肉芽肿),或者是通过非免疫机制对某些物质如滑石产生的反应。

异基因移植物排斥反应

异基因移植物排斥反应涉及3个阶段:输入阶段,特点是从移植物中释放出抗原;中心阶段,涉及免疫应答的激活;输出阶段,产生和释放体液和细胞效应,导致移植物的破坏。供者来源的白细胞离开移植物,到达区域性淋巴结,刺激受者的免疫系统。一些学者认为这些白细胞中最重要的是树突细胞,该细胞存在于除脑之外的所有组织。这些细胞能刺激强烈的MLR,并表达Ⅰa抗原。但是,树突细胞并非唯一能激活宿主T细胞者。内皮细胞也表达Ⅰa抗原,能诱导MLR。体液和细胞效应共同介导异基因移植物排斥反应。抗体在移植物超急性排斥和加速或急性排斥中是最重要的。这些抗体在移植后就存在,其目标是血管内皮细胞。移植物大量分叶核白细胞浸润,受者针对Ⅰ类抗原的抗体引起对皮肤异基因移植物的急性排斥反应。输入针对Ⅱ类抗原的抗体时未能观察到这种应答。小量的抗体通过固定补体和趋化分叶核白细胞可破坏血管内皮细胞,更多量的抗体可直接破坏内皮细胞引起血栓。移植物受到慢性排斥后类似于DTH。

在排斥部位可检出T细胞和巨噬细胞。CTL机制也很重要,可能涉及CD8+和CD4+T细胞,后者直接针对Ⅱ类MHC。T细胞分泌许多细胞因子,特别是IL- 2、IFN-γ和TNF-β,发挥重要作用。IL- 2刺激proCTL分化为CTL,而IFN-γ在DTH应答中激活巨噬细胞。TNF-β对于移植物细胞具有直接的细胞毒性。一些细胞因子增加移植物细胞的Ⅰ类或Ⅱ类抗原表达,从而加速CTL反应。内皮细胞能增加Ⅱ类抗原的表达,而它正是排斥的目标。CTL在异基因移植物排斥反应中的作用包括:CTL克隆对肿瘤异基因移植物的排斥作用和CTL引起局部组织坏死的能力。另外,将与宿主Ⅰ类抗原不相合的心脏移植给免疫抑制的动物时,也由CTL产生排斥反应。

大多数对人类的研究集中在皮肤和肾的异基因移植物。在异基因移植物排斥反应中,最危险的目标是小血管。在肾移植中淋巴细胞的作用不存在疑问,但肾异基因移植物的浸润中观察到的许多细胞的确切作用不清楚。T细胞和巨噬细胞构成了参与反应的两个主要群体,但也存在少量的NK细胞。细胞浸润是主动排斥的信号。在人肾异基因移植物排斥反应中,Ⅱ类抗原的密度增加。正常情况下,这些抗原局限于毛细血管内皮、血管系膜和树突细胞,在大血管的内皮只有弱表达。Ⅱ类抗原在大血管内皮的表达显著增加了细胞浸润的程度和排斥的机会。

相当多的免疫抑制法用于异基因移植物排斥反应。应用抗CD3的单克隆抗体从循环中去除T细胞可以阻滞异基因移植物的免疫应答过程。这种治疗方法的副作用是造成IL- 2和TNF-α的释放。用与B7分子结合的CTLA4/Ig阻断CD28/B7协同刺激通路的方法已应用于实验模型,可以延长异基因移植物的存活。

三种微生物产物,环孢素、FK506和西罗莫司可以在异基因移植排斥中作为免疫抑制药。三者都是从土壤获得的真菌培养物中分离出来,都具有强烈的免疫抑制特性。环孢素与细胞内特异的蛋白环菲啉(cyclophilin)结合,后者是一种催化涉及脯氨酸肽键顺反异构化的酶(PPIase),而脯氨酸在蛋白折叠中非常重要。FK506与FK506结合蛋白(FKBP)结合,FKBP分子量比环菲啉小,但同样具有PPIase活性。这些物质也可称为免疫亲和剂(immunophilin),作为这些药物的受体发挥作用,导致胞内积聚。环菲啉蛋白家族有许多成员,具有折叠、稳定和运输蛋白的功能。一些成员是中枢神经系统或视网膜组织特异性的。这些物质能抑制T细胞活化和细胞因子IL- 2基因表达。正常情况下,IL- 2基因受一个染色体区域调控,该区域有多种转录因子,如AP1、NF-κB、Oct1和NF- AT,后者有淋巴特异性。

环孢素和FK506抑制NF- AT和NF-κB介导的转录调控。其精确机制仍未完全阐明,但一般认为环孢素和FK506阻断对胞内Ca2+增加敏感的信号传导通路。也说明Ca2+依赖性磷酸酶——钙调磷酸酶(calcineurin)- NFAT的通路对环孢素和FK506的抑制敏感。有一个假说认为,钙调磷酸酶通过NFAT胞质成分转移到核内,从而形成功能性NFAT因子。仅有钙调磷酸酶/FKBP或仅有环孢素/ FK506都不能结合钙调磷酸酶,但药物和各自的受体形成的复合物则可以。这些药物还干涉其他Ca2+依赖性过程,如细胞毒T细胞的丝氨酸酯酶颗粒相关的胞吐作用和活化T细胞的死亡。细胞含有两种独特形式的环菲啉。主要形式存在于胞质,另一种存在于线粒体。线粒体环菲啉可能涉及线粒体Ca2+稳态。环孢素是负责通透转换的孔的强烈抑制剂。西罗莫司毒性作用较大,但可小量地与环孢素合用,增强它的效果。

抗微生物免疫

细胞免疫对胞内感染特别有效。细胞毒T细胞负责处理病毒感染。巨噬细胞是胞内细菌的常见宿主,如结核分枝杆菌等。

活化T细胞抵御胞内细菌,分泌淋巴因子特别是IFN-γ活化巨噬细胞。细菌产物如LPS的刺激和TNF-α的分泌也可以活化巨噬细胞。某些细胞因子如IL-4、IL- 10和TGF-β则趋向于抑制巨噬细胞活化。细菌借助于Fc或补体受体和甘露糖或岩藻糖受体,通过吞噬作用进入巨噬细胞。细菌的死亡是由于产生了反应性氧中间物(ROI),H2O2,OH-超氧化物和OH基团。

溶酶体酶也有助于杀死细菌,尽管重要性有限。细菌生长需要铁,限制铁的胞内利用将对细菌存活起相反的作用。铁由转铁蛋白受体(CD71)转运入细胞,然后与铁蛋白形成复合物储存起来。细菌通过一系列机制逃避被消灭,如躲入胞质,防止吞噬体与溶酶体融合,使溶酶体pH中性化,干扰生成ROI。

胞内细菌可以增加某些多肽的合成(热休克蛋白,HSP)。当细胞被加热时即产生HSP,但其他损伤也能产生HSP。HSP的主要作用是防止蛋白折叠。在吞噬和活化过程中,巨噬细胞HSP的产量增高。HSP的不同家族以分子量加以区别。HSP70 在Ig的装配和Ⅱ类抗原加工中起作用。在类风湿关节炎和系统性红斑狼疮时HSP的抗体数量增加,说明它们与自身免疫相关。HSP水平增高使得细胞能耐受其他致命损伤,也保护了细菌免于被消灭。

T细胞诱发巨噬细胞活化,T细胞作为细胞相互作用的抗原特异性成分发挥作用。CD4+T细胞在获得性免疫的发生发展中起着中心的作用。实验证据和AIDS病人流行胞内感染都支持此看法。功能特异性的CD4+T细胞(称为Th1)产生的IFN-γ在巨噬细胞活化中发挥至关重要的作用。胞内细菌的产物刺激巨噬细胞活化并诱导IL- 12分泌,后者加速Th1的分化。一旦被激活,巨噬细胞就按抗原非特异性方式发挥作用。在DTH应答的细胞浸润中,淋巴成分只占约5%,大部分细胞是单核-吞噬细胞系统。保护性免疫会造成组织损伤。多年来,传染病时DTH究竟是提供保护还是造成组织破坏一直是个有争论的话题。DTH确实代表一种超敏状态,一种扩大化的应答,可溶性微生物产物引起严重炎性的反应。另一方面,细菌繁殖诱发获得性抗微生物免疫,提供了保护。两者差异可能与抗原性质和处理有关,在保护性免疫有关的抗原是颗粒性的,持续存在,并具有缓慢释放的特点;而在DTH中,抗原是可溶性的并在短时间内释放。显然,DTH的T细胞、巨噬细胞相互作用使得活化巨噬细胞获得强烈的杀菌特性,能破坏病原体,否则病原体在胞内存活。

在激活巨噬细胞以破坏胞内细菌的过程中,免疫系统也损害了正常组织。免疫肉芽肿确实代表了一种重要的防止病原细菌扩散的机制。肉芽肿的形成代表了巨噬细胞活化的晚期阶段,是抗原持续存在形成的。巨噬细胞与其他细胞融合并释放内容物到感染细胞中,在此过程中,形成了大的多核巨细胞。在针对原虫和诸如克鲁丝锥虫、利什曼原虫、疟原虫等寄生虫的免疫应答中,T细胞依赖性效应主要涉及淋巴因子活化巨噬细胞,使其产生超氧化物和过氧化物的能力增强。在某些寄生虫感染中,例如血吸虫,在虫卵周围形成肉芽肿组成了重要的防御机制,最终导致纤维化。在T细胞缺乏的动物中,不形成肉芽肿,虫卵的毒性产物会造成周围组织损伤。

(朱平)

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