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恶性淋巴瘤的治疗

目前恶性淋巴瘤的主要治疗手段包括化疗、放疗和生物免疫治疗,对于某些特殊部位的NHL,如原发胃肠道的NHL,在某些情况下,手术也可以成为治疗选择之一。造血干细胞移植可以作为某些年龄<60岁、一般状态良好的对化疗敏感的高危初治和复发患者的选择。对于恶性淋巴瘤患者,初治的首要目的是在尽可能减小毒性的基础上获得治愈。首次治疗前应根据患者全身状况、病理类型、原发病变的部位、临床分期及肿瘤发展趋向等,制定综合治疗计划。对于复发的患者,也要根据患者的主客观条件,对既往治疗的反应,分析各个阶段的主要和次要矛盾进行综合治疗。影响淋巴瘤治疗策略选择的因素主要有以下几点。

病理分型

不同的病理分型对治疗策略的选择具有重要影响。首先HL与NHL的治疗选择不同。而在NHL中,可以根据肿瘤细胞的增殖速度和临床特点,分为高度侵袭性、侵袭性和惰性淋巴瘤。高度侵袭性淋巴瘤的增殖速度最快,易发生脑膜和骨髓受侵,代表性的病理类型为淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤。这类淋巴瘤虽然恶性度高,但有潜在治愈可能,治疗以化疗为主,传统CHOP样方案的疗效欠佳,应采用高剂量强度或急性淋巴细胞白血病样方案治疗,且需要中枢预防性鞘内注射。侵袭性淋巴瘤的增殖速度介于高度侵袭性和惰性淋巴瘤之间,以弥漫大B细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤为代表,亦存在潜在治愈的可能,对于大多数这一病理类型的肿瘤,CHOP方案仍为标准化疗方案。惰性淋巴瘤的细胞增殖速度最慢,但对化疗相对不敏感,属于化疗不可根治的肿瘤,如滤泡性淋巴瘤和蕈样霉菌病等,这一类型淋巴瘤,因目前仍属于不可治愈的肿瘤,治疗的目的在于减少肿瘤负荷、改善生活质量和尽量延长无病生存时间,对于某些无治疗指征的患者,甚至采取观察等待的策略。某些特殊类型的淋巴瘤,如胃黏膜相关淋巴瘤,因其发生与幽门螺旋杆菌感染有关,部分患者可以通过单纯的抗幽门螺旋杆菌感染获得缓解。

临床分期

现阶段临床分期仍是决定治疗方案,特别是放疗的决定性因素之一。临床治疗的重要工作之一是明确分期、肿块大小及受侵范围,确定真正属于Ⅰ、Ⅱ期或可以从局部或区域性放疗中获益的患者。一般而言,局限期淋巴瘤、有大肿块或化疗后未达CR的患者需要联合放疗,Ⅲ/Ⅳ期患者以化疗为主。

原发部位

不同原发部位的淋巴瘤在一定程度上决定病理类型、治疗方案的选择及治疗并发症。例如原发中枢神经系统的淋巴瘤,一般为弥漫大B细胞型,且多为后生发中心细胞来源,治疗以化疗和放疗联合治疗为主,预后欠佳。原发的胃淋巴瘤主要是弥漫大B细胞淋巴瘤和黏膜相关淋巴瘤,黏膜相关淋巴瘤与幽门螺旋杆菌感染相关,可以通过抗幽门螺旋杆菌治疗获得缓解,局限期的患者单纯放疗亦可治愈。原发睾丸的淋巴瘤的病理类型主要有弥漫大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤,易发生对侧睾丸和中枢神经系统受侵,治疗需要手术、放疗和化疗的综合治疗,因对侧睾丸受侵的发生率高,一般需要预防性照射。而原发鼻腔的NK/T细胞淋巴瘤,对放疗敏感,Ⅰ期不超腔的患者可以通过单纯放疗治愈。腿型的弥漫大B细胞淋巴瘤的预后,较原发淋巴结的弥漫大B细胞淋巴瘤为差,可能需要更加积极的治疗。原发皮肤的NHL一般预后较好,而原发皮肤的间变大T细胞淋巴瘤的预后显著优于系统性的间变大T细胞淋巴瘤。对于原发胃肠道的NHL,在治疗中应严密观察胃肠穿孔及出血的倾向,谨慎避免严重并发症的发生。

有无巨块

在淋巴瘤中,巨块被定义为肿瘤的直径大于10cm,有无巨块对预后的影响很大。肿块愈大,肿瘤负荷越高,对化、放疗的反应愈差,而且较易残存耐药细胞成为复发的根源。有巨块的患者,一般在化疗后需要放疗。

预后指数

目前,不同病理类型的淋巴瘤均有相应的研究进行预后指数分析。其中弥漫大B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤、局限期及晚期的HL均有较明确和公认的临床预后指数。侵袭性淋巴瘤,特别是弥漫大B细胞淋巴瘤国际预后指数(IPI)中的5个不良预后因素包括:年龄>60岁、分期Ⅲ/Ⅳ期、LDH高于正常值上限、一般状态评分≥2和结外受侵部位>1个。滤泡淋巴瘤的5个预后指数(FLIPI)包括:年龄>60岁,分期Ⅲ/Ⅳ期,淋巴结区受侵≥5,LDH升高,Hb<120g/L。欧洲癌症研究治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)的研究认为早期HL的预后不良因素为:①年龄≥50岁;②巨大纵隔肿块(>胸腔横径的1/3);③病变受累≥4个区域;④ESR≥50mm(第1小时末)或B症状。晚期HL的国际预后指数因素包括:年龄≥45岁、男性、Ⅳ期、血清白蛋白<40g/L、血红蛋白<105g/L、白细胞增多>15× 109/L和淋巴细胞<0. 6×109/L或比例<8%。在治疗前,需对初治的患者进行预后指数评估,从而对高危和低位患者采用不同的治疗强度和策略。

分子及基因标记物

随着肿瘤基因和分子生物学研究的进展,正在发现并证实越来越多的与预后及治疗选择相关的基因及分子标记物。如通过基因芯片技术,将弥漫大B细胞淋巴瘤分为生发中心型和活化型,有研究显示,活化型弥漫大B细胞淋巴瘤患者更能从利妥昔单抗的治疗中获益。而对于存在t(11;18)(q21;q21)染色体易位的胃黏膜相关淋巴瘤,抗幽门螺旋杆菌治疗无效。间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性的间变大T细胞淋巴瘤的预后优于其他的非特异性外周T细胞淋巴瘤,B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴t(9;22)(q34;q11. 2)染色体异位的患者,单纯化疗的预后差,往往需要异基因造血干细胞移植,但伊马替尼治疗有效等。总之,随着NHL病理分型的逐渐细化、基因及分子预后指标的不断发现,NHL的治疗正在变得越来越复杂,对个体化治疗的要求越来越高。

结语:从近半世纪恶性淋巴瘤诊疗不断进步提高的过程,可以看出如何对这一常见肿瘤从流行病学、病因、分类、分期到治疗和如何从一类难治到基本达到可以“高度治愈”的整个历程。希望广大同行不断努力学习、研究和在分子免疫水平上阐明目前存在的难题,通过规范化和个体化的处理使淋巴瘤的临床治愈率进一步提高。

(孙燕 石远凯 秦燕)

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