侏儒模型来源于多种动物

  1. 性连锁鸡侏儒模型:可能是生长激素抵抗的特征性模型,表现为肥胖和内分泌异常,血胰岛素样生长因子(IGF-1)和三碘甲状腺原氨酸(T3)减少。
  2. 荷兰(Guinea)猪模型:是研究生长激素受体(GHR)和生长激素结合蛋白(GHBP)间的结构和生理作用相互关联的理想模型。该模型对生长激素的促生长作用有抵抗,动物生长受损。
  3. Laron鼠模型:GHR/GHBP基因敲除鼠动物模型和Laron综合征患者一样,小鼠出生后有严重的生长迟滞,血清IGF-1低而GH升高。Laron鼠是较好的GH抵抗的纯合子动物模型,不伴非特异性内分泌疾病,是研究GH旁分泌、内分泌、自分泌有价值的工具。
  4. 其他动物模型:有猪、狗、猫的GH抵抗动物模型,GH抵抗的特点包括IGF-1量减少、GH正常或稍高和生长延迟。在狗和牛的模型中,血清GHBP的活性正常,提示这种缺陷是一种受体细胞内或跨膜区或受体后缺陷所致。相反在猪模型中,GHBP缺陷提示GH受体细胞外功能异常。虽然猪、牛、狗不是理想的实验模型,但狗和牛是目前GHBP阳性的GH抵抗动物模型。自发性矮小大鼠(spontaneous dwarf rat)是GH缺乏的较理想模型,可用于ghrelin、GH分泌和摄食行为及其机制的研究。

转基因动物模型发现,下丘脑-垂体的发育与前脑相关,并依赖于许多发育运转了因子和信号分子的调节。调节异常则引起垂体发育障碍和临床上的先天性垂体功能减退症,如透明隔-视神经发育不良(septo-optic dysplasia)、复合型垂体激素缺乏症(combined pituitary hormone deficiencies)或单一性垂体激素缺乏症(isolated hormone deficiencies)。用Atm缺乏小鼠(Atm-deficient mice)研究发现,GH是细胞生长和分化的中药调节因子,且与人类的寿命、肿瘤发生有密切关系。运动失调性毛细血管扩张症(ataxia telangiectasia,AT)是一种肿瘤倾向性临床综合征,表现为进行性小脑共济失调(progressive cerebellar ataxia)、免疫缺损、染色体不稳定、容易并发肿瘤和内分泌功能异常等。应用GH后,Atm缺乏小鼠的寿命明显延长,运动失调和毛细血管扩张症状也明显减少,T淋巴细胞功能改善。GH和IGF-1具有间接的抗氧化作用,而Ames矮小小鼠(Ames dwarf mice)出现明显的血管氧化应激(vascular oxidative stress)。

垂体性侏儒转基因小鼠为GH抵抗提供研究模型

分子生物学的研究发现,许多垂体腺瘤属单克隆性的,即起源于一个原始的异常细胞,这表明基因突变可能是肿瘤形成的始发原因。将肿瘤基因导入动物的生殖细胞而建立的转基因动物模型成为研究垂体瘤的重要方法。垂体性侏儒转基因动物模型有多种:

  1. 在细胞特异性增强子和启动子的控制下编码细胞毒性蛋白,去除特异性细胞构建动物模型。
  2. 白喉毒性蛋白A(DT-A)通过二磷酸腺苷(ADP)核糖基化延伸因子2酶抑制蛋白的合成。
  3. DT-A基因与鼠GH5′序列融合后,GH细胞表达白喉毒性蛋白。转基因鼠血液中检测不到GH,免疫细胞化学显示仅少数GH免疫反应细胞。
  4. 单纯疱疹病毒1-胸腺激酶(HSV1-TK)基因与鼠GH启动子融合后,可建立垂体性侏儒转基因动物模型,垂体的GH和泌乳素(PRL)免疫反应细胞少。
  5. cAMP反应结合蛋白(CREB)与鼠GH启动子融合,形成转录失活突变性侏儒,可导致选择性GH细胞缺陷。
  6. 将Ssg的侏儒症转基因小鼠的乳腺肿瘤病毒的长末端重复基因与人GH的结构基因融合,转基因鼠在脑内选择性表达人GH,这样显著抑制了垂体GH细胞;垂体的形态学检测提示,性激素和GH免疫反应细胞变小,数目减少了约50%;原位杂交显示,GHm RNA杂交信号明显减弱;电镜显示,GH细胞细胞质和粗面内质网减少,高尔基体萎缩,形成的分泌颗粒很少。
  7. 自发性dw/dw侏儒鼠有常染色体隐性突变,该突变有特异性GH缺乏。
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