Ⅰ型自身免疫性多内分泌腺病综合征的病因与发病机制

一般的自身免疫性疾病均为多基因多因素性病因;但Ⅰ型APS(AIRE突变)、IPEX和X-性连锁的自身免疫性淋巴细胞增生综合征(X-linked autoimmune lymphoproliferative syndrome)均为单基因遗传病。

AIRE突变导致Ⅰ型APS

AIRE基因位于21q22.32,其所有外显子与内含子交界处都有典型的G7-AG系列。启动子在第1个外显子上游,有1个TATA盒、1个GC盒和1个CPG岛。其3′末端与同链上的PFKL基因启动子重叠。具有转录调节的功能,但AIRE蛋白在Ⅰ型APS发病机制中所起作用尚不完全清楚。

Ⅰ型APS是由于AIRE基因突变所致(下图)。迄今至少发现有45种突变,已报道的致病性突变包括无义突变、错义突变、沉默突变、插入和缺失以及剪接位点突变等。不同民族和地区引起Ⅰ型APS的突变各不相同。在芬兰人中,82%患者的AIRE基因突变为R257X突变,中国1型APS患儿有A19T和R257X的复合杂合突变,而且其突变分别由父亲(A19T)和母亲(R257X)遗传所致。在伊朗患者中,98%有Y85C突变;82%的沙特患者为R139X突变。两种最常见的突变为R257X和967-979缺失。前者的突变在外显子6的889位核苷酸有C→T取代,导致终止密码子提前出现,使AIRE蛋白被截短。后一种突变在外显子8,缺失从967位起到979位共缺失16个核苷酸。2006年,Ulinski等报告1例患者的AIRE缺失1734个核苷酸,其表达的AIRE蛋白只有44个氨基酸残基。突变热点为外显子2 和10,前者有8种突变;后者有10种突变。AIRE基因突变外显率几乎达100%。

 人AIRE蛋白结构示意图

人AIRE蛋白结构示意图

注:HSR:homogeneously staining region at amino acids 1~106,第1~106位氨基酸均匀染色区;CARD:capase recruitment domain at anino acids 8~96,第8~96位氨基酸的半胱天冬酶募集结构域;NLS:nuclear loealization signal at amino acids 181~280,第181~280位氨基酸的核定位信号区;SAND:domain of Sp100-AIRE-NucP41/75-DEAF-1 at aminoacids 181~280,第181~280氨基酸区的Sp100-AIRE-NucP41/75-DEAF-1结构域;PHD:plant homeodomain type Zincfinger at amino acids 299~340 and 434~475,第299~340与434~475位氨基酸的植物同源结构域锌指;PRR:proline-rick region at amino acids 350~407,第350~407位氨基酸的脯氨酸富含区。

AIRE功能异常引起多内分泌腺自身免疫性损害

AIRE蛋白主要在胸腺髓质的上皮细胞中表达,分为多个功能区。HSR区需要多同聚体化,其中还含有半胱天冬酶募集结构域,该区是AIRE转化激活的关键部位。SAND结构域含有DNA结合活性,但与其他蛋白的转录因子有别;两个PHD锌指区的作用只限于核转录调节,第1个PHD区与非甲基化的组蛋白H3结合。特异性E3连接酶是免疫耐受的关键调节因子,而突变后即导致自身免疫性疾病。两个PHD结构域之间的脯氨酸富含区与蛋白-蛋白相互作用有关,AIRE突变主要发生于HSR和SAND区。

关于AIRE蛋白结构与功能关系的研究很多。目前已知,AIRE存在于胞质中,但可进入细胞核。在细胞核中AIRE蛋白以二聚体形式与特殊的DNA结合,起着转录辅激活子(transcriptional co-activator)的作用,AIRE基因也可调节组织特异性自身免疫反应性T细胞克隆的阴性选择(negative selection)。但如Ⅰ型APS的病因只是AIRE单个基因突变,如何引起那么多的内分泌腺与非内分泌细胞自身免疫病和念珠菌感染和外皮层营养不良,其发病机制尚未明了。

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