进行性骨化性肌炎的病因与发病机制

进行性骨化性肌炎(myositis ossificans progressiva,MOP)是一种原因不明的中胚层发生或发育异常的先天性疾病,也有人认为是结缔组织中某些成分遗传方面的缺陷引起的继发性钙化及骨化,是一种遗传性结缔组织疾病。在1692年,由Guy Patin首次报道,称为“枯树枝样人”。1868年,VonBusch等将之命名为进行性骨化性肌炎。有时也称为进行性骨化性纤维炎(fibrositis ossificans progressiva)、进行性骨化性纤维发育不良症或进行性骨化性纤维增殖症(fibrodysplasia ossificans progressiva,FOP),特点是肌肉及纤维软组织内的异位钙化。MOP临床罕见,发病率约为二百万分之一,至今全世界已有700余例报道,我国从1979年至今已有60余例报道。

MOP具有强烈遗传背景

其发病率低、患者的生育率低以及几乎所有患者都不到生育年龄就已夭折,因而使其遗传学研究较困难。但其发病有着强烈的遗传背景。孪生儿的发病率明显高于非孪生儿患者。用多态性微卫星标记技术发现,MOP基因位于4q27-31(LOD为3.10),在D4S1625和D4S2417之间,此处至少含有一个骨形态蛋白(BMP)信号通路介导的基因,或者位于17q21-22(LOD为3.41),在D17S1838和D17S809之间。

BMP及其受体变异或BMP信号活跃导致MOP

目前MOP较肯定的分子病因是BMP-4生成的调节紊乱。在MOP病变部位,成淋巴样细胞和其他细胞表达的BMP-4上调,但BMP-4基因并无突变。这可能与BMP-4信号传导分子或相关基因变异有关。近来的研究发现控制神经元特异性烯醇酶的BMP-4过表达转基因小鼠有MOP样表型,进一步证明了BMP-4在MOP发病中的作用。另外,noggin 是BMP-4的拮抗因子,noggin基因位于17q22,在MOP患者中可查出noggin蛋白突变(如G92R、G91C、G92E和Delta42等),说明noggin基因也是MOP的致病基因之一。后来又在MOP患者中发现noggin基因在42bp处缺失;控制神经元特异性烯醇酶的BMP-4过表达转基因小鼠与过表达noggin小鼠交配,可阻止MOP样表型的出现;但Xu等在13个MOP家族中,用SSCP法未能筛选出基因变异个体,因而MOP与noggin基因变异的关系有待进一步查明。

MOP的发病似乎与肥大细胞也密切相关。病变部位和其周围的肥大细胞数目显著增加(为正常部位的40~150倍,为其他炎症肌病的10~40倍)。

异位骨化灶属于骨前质样炎性病灶

MOP的特点是先天性骨骼畸形和进行性软组织异位骨化。异位骨化灶的前身是一种骨前质样的炎性病灶,其内富含B淋巴细胞和T淋巴细胞,这些细胞过度表达BMP-4。局部的NF-κB也是一种炎性介质,具有抑制BMP-4表达的作用,可能由于某种原因使NF-κB表达减少,BMP-4表达增多而有利于骨前质样炎性病灶转变为骨化组织。

外伤/手术/肿瘤/感染诱发或加速MOP进程

外伤、手术、肿瘤或感染等因素可使MOP患者的病情恶化,甚至可由于意外损伤引发全身症状爆发。Glaser等认为,80%的MOP患者有意外摔伤史。防止患者意外摔伤对预防这类患者的病情恶化有重要作用。任何手术操作都会导致MOP病变的加速,因此对这类患者的手术治疗应慎重。

该病的发病率低,且该病的基础和临床研究还受下列3种因素制约:

  1. 缺乏大量家族性患者的报道,不利于研究该病的基因缺陷;
  2. 由于手术取材及活检均可导致该疾病的进展,因此不能获取充足的样本;
  3. 缺乏合适的动物模型。

故总体来说,MOP的病因尚不清楚,对之尚无有效的治疗。鉴于以上困难,1988年成立了国际进行性骨化性肌炎协会(International Fibrodysplasia Ossificans Progressiva Association,IFOPA),旨在在世界范围内推动MOP的各项研究。随着分子生物学的飞速发展,MOP的研究工作也将着重于该病的分子病理基础水平的研究,基因诊断、基因治疗的方法使人类攻克该疾病成为可能。

系统医学科普站点:天山医学院, 转载请注明出处:https://www.tsu.tw/edu/4672.html

小程序

中华皮肤病30年研究成果

心电图学一学就会

认识人体心脏,从解剖开始!

诱发心血管疾病的综合征

近视屈光激光手术矫正

适用于口腔科

做一个健康强健的男人!

智齿为萌出受阻的牙齿

内分泌与机体代谢医学