Y染色体微缺失致男性不育

Y染色体为男性所特有,与男性特有的遗传性状密切相关。在人类46条染色体中,Y染色体是较小的一条,约含5.9×105kb的DNA,其中60%位于长臂Yq12,短臂约含1.3kb的DNA。Y染色体上95%的DNA为非重组区,其中很多基因为非等位基因。因此,Y染色体独特的单倍性决定了Y染色体上的基因微缺失或突变常产生Y连锁遗传效应。主要临床表现为无精症、少精症或弱精症,从而导致不育。

1976年,Tieplolo和Zuffardi发现无精症患者有Y染色体长臂(Yq11)缺失,故称该部位为无精子因子(azoospermia factor,AZF)。目前认为控制精子生长的基因位于Y染色体长臂远侧的常染色质区,该部位有无精子因子AZF,现已明确至少有3个精子生成部位(AZFa、AZFb、AZFc),分别位于Yq11的近端、中间和远端。AZFa区域内有USP9YDBYUTY等与精子生成相关的候选基因,AZFa发生缺失的频率最低,但后果最严重。多数情况下发生整个AZFa缺失,表现为严重的少精症和单纯支持细胞综合征。AZFb区域内有RBMYSMCYEIF1AYCDY2等候选基因,AZFc区域内有DAZCDY1等候选基因,AZFb和AZFb+c也表现为无精子症或少精子症。无论是整个AZFba还是AZFb缺失,或者AZFb+c缺失,通过睾丸活检等手段获取精子的机会几乎为零。AZFc发生缺失的频率最高,情况也比较乐观,缺失者精子计数从无到正常,但通常伴有精子形态异常。欧洲生殖协会研究表明,因AZFc缺失导致的无精子患者采用ISCI等技术辅助生育效果一般比较好。但这些患者的男性后代也会发生AZFc缺失。

现已明确的Y染色体致病基因还有SRY基因和外耳道多毛基因等。SRY的表达决定了未分化性腺向睾丸分化,如果该基因点突变或缺失,将导致性腺发育不全。外耳道多毛基因将导致男性青春期开始外耳道长出2~3cm的丛状黑色硬毛。

Y染色体微缺失的发生机制目前尚有争论。精子的生成是一个复杂的过程,估计有2000个基因参与调节,但绝大多数位于常染色体区,只有30个基因位于Y染色体上,并且Y染色体上的基因不参与生殖以外的其他生理功能的调节。Y染色体上仅有几十个基因,在有丝分裂期间不能进行DNA的修复。因此,认为Y染色体发生缺失,比其他染色体显得容易。有学者提出Y染色体微缺失是一种随机事件,可能是遗传因素或环境因素所致。有研究表明,Y染色体微缺失是由于基因重组造成的,这与Y染色体上有大量高度重复和回文序列特征有关。

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