尖锐湿疣的病因、诊断及治疗参考

尖锐湿疣(condyloma acuminatum,简称湿疣)是由人类乳头瘤病毒感染所引起的生殖器、会阴和肛门等部位的表皮乳头瘤样增生,主要通过性接触直接传染。尖锐湿疣是全球范围内最常见的STD之一,国外发病率占性病的第2位,且有不断增加的趋势。湿疣的发病率在世界范围内都不断地升高。美国近10余年来的发病数增加了5倍。

本病多见于性活跃的中青年人,以20~40岁发病率最高。湿疣的主要传播途径是与患有此病或有亚临床感染的性伙伴进行性交,但也可通过非性接触途径发病,如胎儿通过患病产妇的产道分娩、与患者共用浴盆浴巾等。

病因与发病机制

人是人类乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)的唯一宿主。引起本病的人类乳头瘤病毒(HPV)为乳头瘤空泡病毒科,病毒是正20面体的球形颗粒,直径50~55nm,由7900对碱基构成的双链、环型超螺旋结构。分外壳和中心两部分。外壳由72个壳微粒组成,排列成立体对称的20面体,无脂质包膜结构。中心是病毒DNA,呈环状双链结构,即HPV具有高度组织特异性,能引起皮肤和黏膜的鳞状上皮增殖。近年来,利用分子生物学技术已检测出HPV有100种以上的亚型,其中约20余种与此尖锐湿疣有关,并与人类多种疾病或肿瘤的发生密切相关,约30多型与人类外生殖器病变有关。根据HPV感染后外生殖器病变是否有使其向恶性肿瘤发展的危险因素,将HPV分为高危型与低危型两种。低危型病毒,如HPV-6、HPV-11,其主要与外生殖器尖锐湿疣发生有关,但很少发展为恶性肿瘤。而高危型病毒,如HPV-16、18、45、52和56等与宫颈的不典型增生和宫颈癌有关,临床上要高度重视。

目前,已知湿疣的发生、自发消退、对治疗的反应及恶性转化还与机体免疫有关,尤其是细胞免疫。机体感染HPV后,全身及局部免疫反应受到抑制。

一、细胞免疫

人体细胞免疫状态是影响尖锐湿疣发生、转归的重要基础之一。细胞免疫比体液免疫更为重要。临床上伴细胞免疫缺陷的尖锐湿疣患者皮疹常持续不退,其外周血中抑制性T细胞数增多,NK细胞功能低下,γ干扰素和白介素2产生减少,皮损中常常出现活化T细胞和NK细胞的浸润,部分角朊细胞HLA-DR阳性。免疫抑制或免疫缺陷时,生殖器HPV感染和HPV相关疾病的发生率均增加。在尖锐湿疣患者的外周血中,发现抑制/细胞毒性T细胞百分率显著增高,辅助/诱导性T细胞的比值和辅助/抑制T细胞比值均降低。

二、体液免疫

目前血清学检测结果显示:抗晚期蛋白抗体产生率为25%~65%,较抗早期蛋白抗体产生率高;检测出的HPV抗体似乎存在型特异性,无交叉反应;估计成人和儿童产生IgG抗体的阳性率相同,不同型别阳性率在10%~75%之间。

三、尖锐湿疣自然消退

对尖锐湿疣自然消退尚无系统评估,然而以安慰剂对照研究发现其自然消退率在17%~69%之间。尖锐湿疣消退或治愈后,仍有45%患者存在潜伏感染,其中67%的患者有复发。

组织病理学检查

主要表现为表皮角化不全或轻度角化过度,棘层肥厚,表皮突增宽及延长,呈乳头瘤样增生。最突出的表现为颗粒层、棘层上部细胞出现特征性灶性分布的空泡化细胞,即凹空细胞。这种凹空细胞比正常细胞大,胞浆着色淡,中央有大而圆、着色深的嗜碱性核,核周围有透明晕。真皮浅层毛细血管扩张,常有水肿,周围有较致密的慢性炎性细胞浸润。

临床表现

尖锐湿疣潜伏期长短不一,一般为1~8个月,平均为3个月左右。湿疣在任何年龄均可发病,男性发病高峰年龄为22岁,女性发病高峰年龄为19岁。男女发病率差别不大。HPV易在温暖潮湿的环境中生长繁殖,所以外生殖器皮肤黏膜最易发病,并且由于性交时的轻微擦伤,造成病毒的传播。男性湿疣主要侵犯冠状沟、阴茎头、系带、尿道口、包皮内板,有时见于阴茎体及其周围皮肤(如阴囊、腹股沟)。女性常侵犯阴唇、阴唇系带、阴道和宫颈。肛门、直肠及口腔部位的湿疣可见于同性恋者。本病偶尔可在腋窝、脐窝、乳房或趾间处发生,也可与梅毒、淋病或念珠菌性阴道炎并存。

起初为淡红色柔软的小丘疹,以后逐渐增大、增多,部分融合成乳头状、菜花状和鸡冠状。表面呈肤色、粉红色或污秽色,可有瘙痒。偶有糜烂、渗出及继发感染,尤以肛周为甚。阴道的尖锐湿疣可引起白带增多,性交痛。

HPV的亚临床感染可单独存在,也可与尖锐湿疣并发,其病损主要有以下三种形态:①微小的无蒂状,直径1~3mm,单个或数个,主要见于干燥部位,特别是阴茎体部,单发或多发,若皮损太小,易被忽略。②微小的无症状突起,呈绒毛状,见于阴道和前庭,多发,有时多数突起融合成颗粒状外观。发生于前庭可有瘙痒和烧灼感。③外观正常的斑状病损,醋酸白实验阳性,用放大镜或阴道镜才能识别,见于男性阴茎和女性阴道和宫颈部位。

近年来研究表明,HPV与某些恶性肿瘤的发生密切相关。外阴、阴道、阴茎、宫颈和肛周的疣体可有发生间变、原位癌和鳞状细胞癌。如阴茎癌、肛门癌等。这种转化通常要5~40年,可能是HPV引起良性增生,通过不同阶段凹形细胞非典型间变,发展为不明显的原位癌,最后出现恶性肿瘤。

诊断

典型的湿疣根据临床表现即可诊断。但对于初发时皮损微小、无明显自觉症状、位于隐蔽部位(如肛门内、阴道、子宫颈等)的湿疣,则容易被忽略。因此,本病常需借助组织病理学检查及实验室检查方能做出诊断。

  1. 组织病理学检查:组织病理学检查是首选的最实用的检查方法。若见到上述典型的凹空细胞则有助于确诊。
  2. 细胞学检查:凡被HPV感染而形成病变者,在宫颈刮片制成巴氏涂片检查时,可在镜下看到两种HPV感染的特异性细胞,即凹空细胞和角化不良细胞。这两种细胞混合在一起是诊断湿疣的依据之一。
  3. 醋酸白实验:用棉签或纱布浸湿3%~5%的醋酸溶液敷于疣体局部,大约3~5分钟,病变区即变成灰白色。边界清楚,可区别于周围正常组织,当纱布移开后,这种白色可持续数分钟至十余分钟自行消退,此实验的敏感性高,能检查出亚临床期的HPV感染、但不是特异性实验,且假阳性也较常见,应予以注意。
  4. 免疫组织化学检查:此法是用抗体来检查湿疣皮损中的HPV抗原,如常用的过氧化物酶-抗过氧化物酶法(PAP法),经过组织切片、染色等一系列处理,在凹空细胞核内见到棕褐色颗粒状沉着为阳性,对诊断湿疣有意义。有报道其阳性率一般为40%~60%。本检查较常规的电镜方法更迅速可靠。
  5. 聚合酶链反应:聚合酶链反应(PCR)是一种基因扩增技术,是目前检测HPV-DNA及HPV分型的最好方法。其优点是速度快、取材少、敏感性和特异性高,并可分型。但此法会有假阳性,临床医生不能完全依赖其作为诊断依据,而应综合其他检测指标综合考虑。
  6. 原位分子杂交:本方法为目前检测HPV感染的一种敏感性和特异性很高的技术。由于HPV难于体外培养,病毒颗粒及抗原检出率较低,血清学上难以分型,而原位分子杂交可以直接在组织切片上进行,且能在组织切片上定位,因此是一种检测HPV感染及确定HPV亚型的较好方法。
  7. 阴道镜检查:凡有过性生活的女性湿疣患者都应做阴道镜检查。本法单独使用或与醋酸白实验相结合,对检测女性亚临床感染的效果相当好。

鉴别诊断

本病应与下列疾病进行鉴别。

  1. 扁平湿疣:为二期梅毒特征性皮肤黏膜改变,常发生于潮湿的皱褶部位,如肛周和外阴。表面扁平,基底宽,无蒂,常糜烂、渗出;从其分泌物可检出大量的梅毒螺旋体;梅毒血清学检查呈强阳性。
  2. 假性湿疣:又名绒毛状小阴唇,是一种正常的生理变异,并非病态。常发生在女性小阴唇内侧及阴道前庭,为白色或淡红色小丘疹,表面光滑,对称分布,无自觉症状;醋酸白实验阴性。
  3. 阴茎珍珠状丘疹:为正常生理发育上的变异。发生在男性龟头冠状沟边缘的细小圆锥状、排列成单行或多行的、白色或淡红色小丘疹,直径1~2mm,不融合,无自觉症状;醋酸白实验阴性。
  4. 生殖器鳞状细胞癌:生殖器鳞状细胞癌如阴茎癌、宫颈癌常发生于40岁以上的人,无不洁性交史,损害浸润明显,质坚硬,易出血,常形成溃疡,组织病理学检查可以确诊。
  5. 皮脂腺异位:发生于口唇、龟头及阴唇的淡黄色小丘疹,位于皮下,不增大;醋酸白实验阴性,组织病理学表现为成熟的皮脂腺组织。

治疗

治疗原则和注意事项

  1. 注意有无合并其他性传播疾病或其他感染。
  2. 在治疗前须检查湿疣患者的性伴侣有无同时患有湿疣,有则应同时治疗。
  3. 及早治疗。对可疑亚临床感染者应作醋酸白实验及病理组织学检查,以明确诊断,病程越长,治疗越难,复发率越高。
  4. 对与发病有关的因素(如包皮过长、白带过多等)应予去除。
  5. 应尽量不用毒性大的药物和遗留瘢痕的治疗方法。
  6. 妊娠妇女患者不要为了预防HPV传染新生儿而行剖宫产,但对疣体大、疣体阻塞阴道或分娩可能造成阴道大出血者应行剖宫产。
  7. 在治疗期间过性生活时应使用避孕套,最好暂停性生活,以防互相传染。

治疗措施

尖锐湿疣的治疗以去除局部增生性疣为主。在选择方法时,仍以有效、简便、安全、不引起瘢痕为基本原则。

1. 局部药物治疗为目前最常采用的方法,疗效肯定。

  1. 0.5%足叶草毒素酊(鬼臼毒素酊):为抗病毒有丝分裂药物。用法:每天2次外用,连用3天,停药4天为一个疗程,根据病变程度连续用药1~3个疗程,治愈率较高。适用于任何部位的皮损(包括男性尿道内及女性阴道内皮损),需要注意其致畸作用,妊娠妇女禁用。
  2. 10%~25%足叶草酯酊:每周1~2次外用,涂药1~4小时后洗去。刺激性较大,注意保护皮损周围正常组织。本药有致畸作用,妊娠妇女禁用。
  3. 50%三氯醋酸或二氯醋酸液:可通过对病毒蛋白的凝固作用破坏疣体,使疣组织坏死脱落。每周或隔周使用1次,连续用药不宜超过6周。有腐蚀性,应注意保护周围正常组织。
  4. 其他:5%氟尿嘧啶每周外用1次;或5%咪喹莫特每周外用2~3次,睡前外用,6~10小时后洗掉,可用药16周,局部可出现轻、中度刺激症状。

2. 免疫疗法 湿疣与机体的免疫功能低下有关,尤其是长期反复发作者。增强患者的免疫功能对于治愈本病和防止复发有一定的意义。

  1. 干扰素:有抗病毒、免疫调节和抗增殖作用。可肌注、皮下注射或皮损基底部位注射。但因其价格较高、副作用多,且疗效不确切,故在临床应用上受到限制。
  2. 聚肌胞:为干扰素诱导剂。用法是聚肌胞每周肌注2次,每次1~2ml,连续1~2个月。
  3. 左旋咪唑:有使免疫缺陷或免疫抑制的宿主恢复免疫功能的作用。每次50mg,每天3次,共服3天,然后停药4天为一个疗程(即2周为一疗程),可连用4~6个疗程。
  4. 转移因子:其功能是将细胞免疫活性转移给受体,以提高受体的细胞免疫功能。通常采用上臂内侧皮下注射,每次2ml(1g),每周2次,6次为一个疗程。

3. 物理疗法 目前常用的物理疗法,包括冷冻、电灼和激光等。其作用机制是利用低温或高温直接使疣体组织发生变性、凝固性坏死,从而去掉疣体。

  1. 冷冻疗法:常用液氮、干冰或液态空气,适用于外生殖器疣、肛门疣、阴道疣、尿道疣,一般治疗1~3次,治愈率可达90%。创面可涂甲紫液,防止继发感染。
  2. 电灼疗法:用1%利多卡因局麻,选择适当大小的电烙头或高频电刀,对疣体做烧灼或切割,术后保持干燥,涂以甲紫液直至愈合。
  3. 激光疗法:CO2激光可用于治疗任何部位的疣,对难治疣、多发性疣、体积大的疣及角化疣均可用此法进行治疗。术后疣体边缘可发生水疱、糜烂、渗液和疼痛,此时也须涂甲紫液防止感染。

4. 手术疗法

  1. 剪除法:在局麻下进行,沿疣的基底部剪除疣体。本法适用于数目少(<4个)、皮损小(直径<10mm)的疣。对于肛门周围或肛管内的疣治疗效果较好,并且有复发率低和避免肛门狭窄的优点。
  2. 刮除法:在局麻下用从疣体底部刮除疣体。
  3. 手术切除:对数目少、有蒂的、皮损巨大的疣体可用手术切除。

湿疣的治疗应根据具体情况,如疣体的大小、部位,来选择合适的治疗方法,以达到最佳治疗效果而又尽量减少毒副作用。对于前述治疗方法,单一使用的疗效都有局限性,且有复发的可能,有些复发率还比较高。因此,应采用联合的治疗方法,以提高湿疣的治愈率和降低其复发率。

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