抗心律失常药致心律失常综合征

英文:proarrhythmia syndrome;
同义名:抗心律失常药致心律失常作用。

概述

在现有的抗心律失常药物中,几乎所有药物在一定条件下均可发生致心律失常作用。服用治疗量或亚治疗量抗心律失常药物使患者原心律失常加重或诱发新的,甚至更严重的心律失常,称为抗心律失常药致心律失常综合征。发生率5%~10%。临床可以表现为快速型及缓慢型心律失常,一旦发生应立即停药或换药。目前临床应用抗心律失常药物时,除了考虑抗心律失常的疗效外,对其安全性有了更多关注。

溯源与发展

早在洋地黄应用的时代,人们就发现了该药物可以导致新的心律失常,之后奎尼丁应用的时代,人们又发现了该药物能引起“奎尼丁晕厥”,并记录到了致命性室性心律失常。抗心律失常药物的致心律失常作用一直为人们所关注。直到1987年,在ACC的会议上,首次将这种由于治疗药物导致的心律失常作用命名“致的心律失常作用”。而人们真正深刻认识了抗心律失常药物致心律失常作用所造成的临床危害则是缘于1989年CAST试验结果的发表。该实验证实:在心肌梗死后室性心律失常患者应用抗心律失常药物英卡胺、氟卡胺、乙吗噻嗪,使心源性死亡率、总死亡率高于对照组3倍。因此也引发激烈的争议,对良性的心律失常是否需要治疗?其他抗心律失常药物治疗是否增加患者的生存率?

发病机制

抗心律失常药物是通过对心脏电生理活动发生影响而产生作用。它们干扰心肌生理活动,因此具有抑制心律失常同时促发新的心律失常的双刃性。目前认为致心律失常机制与增加复极离散度、早期后除极、折返、起搏传导改变有关:

  • Ia类和Ⅲ类药物可使Q-T间期延长,Ic类可使QRS波群增宽,使复极延长,复极不均一,应激性恢复不一致而引起折返激动。
  • 奎尼丁,普鲁卡因酰胺除延长复极时间外,还可引起早期后除极,诱发触发性心律失常,洋地黄可引起延迟后除极导致心律失常。
  • β阻滞剂及胺碘酮可引起窦缓及窦性停搏,奎尼丁可引起窦房阻滞,预激综合征时洋地黄和维拉帕米可缩短部分患者旁道不应期,使心室率加快甚至诱发室颤。
  • 某些抗心律失常药物有负性肌力作用,可诱发和加重心衰,为促心律失常提供了基质。交感神经张力增高时,可促进白律性增高和触发激动。迷走神经张力高时,Ⅰ类和Ⅲ类药物和洋地黄易致严重房室阻滞。

此外,患者用药前的基础状态与致心律失常作用也有关。如严重心衰、心肌缺血、较严重的基础心律失常、电解质紊乱(低血钾)及肝肾功能减退等都致使心律失常作用发生率增加。联合用药时还要注意药物的相互作用。药物相互作用有药代学及药效学两种机制,前者包括影响吸收与血浆蛋白的竞争,在组织中置换,促进或仰制代谢转化及影响肾排泄等,后者系改变药理效应机制,通过影响受体、介质、作用部位及电解质等产生协同、相加或拮抗作用和敏感现象。

临床表现

不同的药物,其致心律失常的作用不同,可以表现出各种各样的心血管症状如心悸、胸闷、头晕、晕厥等。主要与心电异常、血液动力学异常有关。

洋地黄中毒最常见室上性心动过速伴房室传导阻滞、非阵发性房室交接性心动过速伴房室结逆行传导阻滞房室分离、双向性室速;因器质性心脏病及左室功能不全合并非持续性室性心动过速而接受抗心律失常药物治疗者可见新发生、单形性、持续性室性心动过速;室性心动过速在抗心律失常药物治疗期间出现连续、反复性心动过速,严重时,出现尖端扭转型室性心动过速。

老年人或有窦房结功能不全者洋地黄、β阻滞剂、钙拮抗剂、胺碘酮等抑制窦房结功能,可引起窦缓或窦性静止。Ⅰ类抗心律失常药、钙拮抗剂、β阻滞剂可引起或加重房室传导阻滞。

近年以钾通道为作用靶点的纯Ⅲ类药物如衣布利特(Ibutilide)与多非利特(Dofetilide)等亦可引起尖端扭转性室速。Ⅱ类β阻滞剂如普萘洛尔与Ⅳ类钙离子通道阻断剂如维拉帕米多引起窦性停搏、窦房阻滞、房室阻滞或希-浦系统阻滞,严重时可使心脏停搏。

以下情况考虑为抗心律失常药物发生致心律失常作用:

  • 用药后出现用药前没有出现过新的更为严重的心律失常,能除外其他因素引起者;
  • 用药后原有心律失常恶化,能除外其他因素。

辅助检查

应用心电图的表现:

快速型心律失常

  • 室上性心律失常:室上性心动过速伴房室阻滞、非阵发性房室交接性心动过速伴房室结逆行阻滞房室分离等,以洋地黄中毒最常见。
  • 尖端扭转型室速:以Ia类抗心律失常药物和胺碘酮多见。
  • 双向性室速:为洋地黄中毒之特有表现。
  • 非阵发性室性心动过速:洋地黄中毒伴或不伴低钾。
  • 自发性持续性多形性室速:Ⅰ类抗心律失常药物多见。
  • 单形性室速:Ic类抗心律失常药物多见。
  • 抗心律失常药物引起室性期前收缩频度增加或使持续性室速发作频度增加。

缓慢型心律失常

  • 窦房结功能不全:洋地黄、β阻滞剂、钙拮抗剂、胺碘酮等抑制窦房结功能,可引起窦缓或窦性静止,尤其易发生于老年人或原有窦房结功能不全者。
  • 房室阻滞:Ⅰ类抗心律失常药、钙拮抗剂、β阻滞剂可引起或加重房室传导阻滞。
  • 希浦系统阻滞:Ⅰ类抗心律失常药物,如奎尼丁、普鲁卡因酰胺、氯卡胺、氟卡胺等可引起和加重希浦系统阻滞。

诊断

动态心电图检查时发生以下情况之一可以认为该药发生致心律失常作用:

  • 室性期前收缩用药前比用药后增加4倍;
  • 室性期前收缩二联律用药前比用药后增加10倍;
  • 非持续性室速用药前比用药后增加10倍;
  • 出现新的快速性心律失常;
  • 出现新的缓慢性心律失常。

由于心律失常的自发变异性,当室性期前收缩大于100次/h,用药前比用药后应增加3倍以上,当室性期前收缩≤100次/h,用药前比用药后应增加10倍以上,可以认为发生致心律失常作用。

电生理检查时发生以下情况之一可以认为该药发生致心律失常作用:

  • 用药前不能诱发室速,用药后可以诱发室速;
  • 用药后诱发出与用药前不同形态的室速;
  • 用药后比用药前诱发出频率更快、更不易耐受的室速;
  • 比用药前更易诱发室速:
  • 用药后诱发的室速更不容易终止。

由于电生理检查受影响因素较多,目前对其预测致心律失常作用的价值还看法不一,综合分析前述临床表现仍是评价、诊断抗心律失常药致心律失常作用的主要方法。

以上应排除药物以外的因素引起的变化。

治疗及预防

熟悉掌握抗心律失常药物的药理作用和用药指征,联合用药时注意药物的相互作用。如Ia类不宜和Ic类或Ⅲ类合用,β阻滞剂不宜和维拉帕米合用;奎尼丁、胺碘酮、普鲁卡因酰胺与洋地黄合用时,可增加后者血药浓度。

注意纠正及治疗诱因及病因,如心肌缺血,缺氧、酸中毒及电解质紊乱;一旦确定或怀疑发生了药物的致心律失常作用,应立即停药。对偶发室性期前收缩、室上性心律失常、无器质性心律失常者可不治疗,停药后一般会自行消失,若有症状可用镇静剂;用药量应个体化,对肝肾功能不全应减量。

缓慢型心律失常伴有症状者,可给阿托品、异丙肾上腺素或给予临时起搏治疗;洋地黄中毒者还可用苯妥英钠或利多卡囚、地高辛抗体、补钾补镁;快速型心律失常补钾、无Q-T间期延长的室速可试用利多卡因;扭转型室速者静脉滴注异丙肾上腺素;血液动力学不稳定者电复律或电除颤治疗,注意临床监测心电图QRS间期及Q-T间期。

Q-T间期延长可以作为某些药物致心律失常的预测,尤其是U波明显、T波形态异常者。Ia类药引起尖端扭转性室速都有Q-Tc延长,监测用药过程巾Q-Tc变化或运动试验的Q-Tc,可以作为预防这类药物致心律失常作用的有效方法,一般Q-Tc延长25%时停药较为安全。

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