卡托普利副作用综合征(巯甲丙脯酸副作用综合征)

英文:captopril syndrome;
同义名:开博通副作用综合征、巯甲丙脯酸副作用综合征。

概述

卡托普利又名开博通、巯甲丙脯酸,是一种口服有效的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),经过肾脏排泄,它能够扩张血管、抑制醛固酮、抑制交感神经兴奋性、改善心室及血管重构。临床上把服用该药引起不良反应称为卡托普利副作用综合征。首剂应用出现血压下降,长期应用不能耐受刺激性咳嗽等,各个系统都有副作用的报道。初用本药时,应从小剂量开始,预防首剂低血压。出现副作用应停药或换药。

溯源与发展

1982年卡托普利开始用于治疗高血压和心力衰竭,现在也用于治疗糖尿病、肾病,预防心肌梗死的再发。随着临床应用的逐渐增加发现:尽管该药毒副作用小,耐受性良好,但随着剂量增加(>150mg/d),疗效不增而副作用增多,刺激性咳嗽是患者不能耐受的一个原因。大量病例观察,仅有5.8%患者因毒副作用中断治疗。近年来国外不少大规模的临床实验证明该药可以改善远期预后,降低死亡率。

发病机制

它既有直接改善血流动力学的血管扩张作用,又有抑制心血管组织中血管紧张素作用,并干预心室重构的过程。

  • 首剂应用出现血压下降与肾素血管紧张素系统抑制作用有关。促使其发生低血压的因素有,Na+或体液量丢失,如利尿、呕吐、腹泻、老年体弱以及心衰与严重高血压。此外,先前有肾功能损害和急性动脉狭窄。
  • 出现干咳发生机制尚不清楚,但现认为在一定程度上与肾素-血管紧张素系统(RAS)被抑制有关,包括对肺组织中炎性介质缓激肽裂解的抑制,以及诸如前列腺素P物质等其他局部炎性介质增加,使支气管痉挛,偶见咽喉水肿。
  • 用药后由于血管紧张素Ⅱ减少、出现小动脉扩张,原来依靠出球小动脉收缩以保证肾小球滤过的机制被破坏,导致肾功能损害,其促发因素有Na+/或体液量丧失,尤其是处于血容量减少或合并低Na+血症的CHF患者,同时使用了利尿剂及非甾体类抗炎药。
  • 服药后出现醛固酮分泌减少增加尿Na+与水的排泄,减少K+失,当钾摄人增加或排出过少易发生高钾血症。
  • 皮疹的发生被认为是该药对激肽酶Ⅱ的作用,同时还可抑制激肽酶的活性,致皮肤内激肽活性增高及产生组胺介导的炎症反应,然而,最近几例报道说卡托普利和依那普利间有交叉反应,说明皮疹的发生,也不能完全用一种机制来解释。
  • 味觉障碍也可能与其化学结构含有巯基或用药后血浆锌水平减低有关。
  • 粒细胞减少,其机制不清。
  • 血管神经性水肿,机制也不清,目前认为与免疫、遗传或环境等因素有关。
  • 妊娠胎儿畸形的机制尚不够清楚,可能为该药穿过胎盘,致使出现胎儿、新生儿合并症。

临床表现

循环系统的副作用

  • 低血压:为本征的常见不良反应,特别是首剂低血压发生率较高,约为2%。在酋剂应用后几小时出现血压下降。
  • 心律失常:以窦性心动过缓、传导阻滞较多见,对病态窦房结综合征影响尤为明显,此类患者应慎用。在用药过程中减少用量或停药后症状减轻或消失。考虑是此药有明显的降压作用,长期服用后患者处于低血压状态,导致冠状动脉供血不足而致心律失常。也可能与该药降低交感神经活力有关。也有致快速严重心律失常的报道,如下图。

显著窦性心动过缓心电图

呼吸系统的副作用

  • 干咳:发生率1%-30%不等,常在用药的早期(几天至几周),其中以6-9天发生率最高,约占58.5%。个别迟达6个月才发生,可能与其有蓄积作用有关。男:女为1:2,吸烟者与非吸烟者比例接近于2:10多表现为刺激性干咳,且咳嗽以夜间为主,尤其是睡眠之后产生,有的患者咳嗽音质发生改变,如声暗嘶哑,有的咽部不适。两肺听诊多正常,少数可伴有哮呜者。这种咳嗽一般不会导致肺功能异常,也不会增加哮喘患者的危险性。使用消炎镇咳药疗效差,停药后1-3天咳嗽减轻,1-2周症状消失。
  • 声嘶。
  • 过敏性肺病。

泌尿系统的副作用

  • 血尿、蛋白尿:蛋白尿发生率为1%。
  • 肾功能损害:轻度肾功能损害或糖尿病肾病患者,应用本药可改善肾功能和延缓肾功能衰竭的发展。但有双侧肾动脉狭窄或孤立肾伴肾动脉狭窄、肾功能严重损害、低钠、低血容量时,可出现肾功能减退。

血液系统的副作用

用量大者发生率高,多于用药1-3个月发生,停药1月之内可基本恢复,但亦有致死报告。

  • 粒细胞减少或缺乏:发生于治疗头3个月,发生率为0.02%。
  • 血小板减少性紫癜。

神经系统的副作用

  • 短暂脑缺血发作,考虑与用药使血压骤减有关。
  • 血管神经性水肿:最严重不良反应之一,发生率占0.1%~0.2%,男女发生率相似,与剂量无关。血管性水肿一般发生于数小时内,大多数在1周内发生,表现为舌唇及面部肿胀,鼻咽部及口腔黏膜水肿,亦有胃肠道黏膜水肿。如发生喉头血管性水肿,可引起严重呼吸困难,甚至窒息死亡。

消化系统的副作用

  • 恶心发生率1.7%。
  • 味觉障碍:见于大剂量或肾功能不良者表现为味觉丧失、金属味觉、甜味味觉或味觉失真,据统计其用量小于150mg/d,发生率为1.6%,用量大于150mg/d,发生率高达7.3%,且明显高于其他ACEI类,通常是可逆性、自限性过程,大多数患者在连续用药时发生,一般不超过2-3个月,有时会影响患者的生活质量,损害服药的顺从性,以致体重下降。

其他

  • 高血钾:长期应用本药尤其是与潴钾药物联用或有肾功能不全者可出现高钾血症。
  • 皮诊:其发生与早期应用剂量较大有关,当剂量达600-1200mg/d时发生率则明显升高,而随着应用剂量小于150m/d时发生率明显下降,发生率为1%-5%,可为红疹、斑丘疹、多形荨麻诊样或水肿性疹,多呈疱疹型斑丘疹,好发于上肢及躯干部,见于1个月内,大多数见于最初数周,持续时间短暂,数小时或数天不等,停药后消失。偶伴发热、疱疹,嗜酸细胞增多。这一不良反应可能与巯基有关。
  • 妊娠胎儿畸形:在妊娠早期无致畸作用,对后期胎儿影响较大,如妊娠第2-3周引起胎儿低血压,羊水过少,新生儿贫血,肾损害,肺组织发育不良,胎儿,新生儿死亡,胎儿枕骨畸形。
  • 胃部不适、腹痛、恶心、呕吐、厌食、便秘、头痛、口干、感觉异常、舌溃疡、胆汁淤积。脑病、周围神经损害、格林-巴利综合征及腓神经麻痹等。

治疗及预防

初用卡托普利时,应从小剂量开始,预防首剂低血压。宜用6.25mg或12.5mg,逐渐增量;并监测体液量,纠正脱水,调整或停用利尿剂治疗,用药起初应充分评价肾功能,检测电解质浓度,对有肾功能损害者加用利尿剂,换用具有双通道排泄作用的ACEI,如福辛普利(蒙诺),减量治疗或停药。

对患者不能忍受的干咳,应停药,或更换其他ACEI或改用血管紧张素Ⅱ受体拮抗利或吸入色甘酸钠。出现皮疹或味觉障碍着,一般不影响其继续使用,也可更换另一种ACEI或停药;生育年龄妇女应尽量避免使用该药;一旦出现血管神经性水肿应立即停药,保持呼吸道通畅,给予抗组织胺药、皮质激素治疗;若出现喉痉挛、水肿、呼吸衰竭,给予1:1000肾上腺素皮下注射,有气道阻塞者及时行气管切开。

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