Brugada综合征详解

英文:Brugada syndrome,BrS;
同义名:Brugada三兄弟综合征、右束支阻滞、多形性室速、晕厥综合征。

概述

Brugada综合征是一类因编码心肌细胞离子通道的基因产生突变导致心肌细胞复极时离子流发生紊乱,从而诱发多形性室性心动过速(室速)、心室颤动(室颤)等致命性心律失常的临床综合征。临床上,该综合征以有胸导联穹隆型ST段抬高,心脏结构无明显异常、多形性室速或室颤和晕厥的反复发作以及心脏性猝死为特征。占猝死者4%,占心脏结构正常猝死者20%。自1991年Brugada兄弟报道以来,该病已成为世界某些地区除意外交通事故外,40岁以下男子死亡的主要原因。更为严重的是,大多数患者发生的第一症状就是猝死,根本来不及防范和救治。近年来,Brugada综合征的病例报道呈指数增长。因其有较高的致死率,Brugada综合征已成为
全球高度关注的一个疾病。

溯源与发展

1991年西班牙学者P.Brugada和J.Brugada在北美心脏起搏与电生理大会(NASPE)上首先报道了4例临床有多形性室速或室颤,心电图类似有束支阻滞,而心脏结构正常的患者。以后,Brugada两兄弟又总结74个相似的病例,于1992年在美国心脏病杂志(JACC)发表了题为“右束支阻滞、持续ST段抬高与心脏猝死”的论文。全文正式描述了无器质性心脏病伴有心脏性猝死和猝死存活的8例患者,引起世界范围的广泛关注。随后报道的病例迅速增加,这些病例都有特征性心电图改变及引发室颤、室速的严重临床后果。之后,由美籍华裔学者严干新首次命名为Brugada综合征。

发病机制

Brugada波的形成原理

心室肌细胞的动作电位(action potential,AP)按发生顺序人为分成五个时期,即0相除极、1相、2相、3相、4相的复极。从图下图可以看出,1相、2相的复极是由K+离子的外流、Na+离子、Ca2+离子的内流共同形成。短暂外向钾流(Ito)产生AP 1相,形成AP尖峰,反映为动作电位尖峰和平台之间的切迹。

Brugada综合征异常心电图形成机制

Antzelevitch等在模拟Brugada综合征的实验研究中发现:AP圆顶大小,主要取决于Ito大小,Ito明显时,AP切迹(Ito介导)增大达到负电位,影响ICa2+激活,AP圆顶不能形成,导致全或无复极。使AP时间缩短40%-70%(如AP圆顶完全消失)。由心外膜AP圆顶完全消失引起的ST段抬高,ECC表现为“穹隆形”抬高(上图)。由心外膜AP圆顶降低引起的ST段抬高,ECC表现为凹面向上或“马鞍”形抬高。应用Na+阻滞剂抑制INa,使AP 1期和2期外向电流增加,可使隐匿型Brugada综合征得以显现。

伴发快速室性心律失常发生机制

目前的研究表明,Brugada综合征伴发的快速性室性心律失常的发生机制为2相折返。由于Ito的内在差异和/或病变部位的差异,Brugada综合征心室肌细胞“全”或“无”的复极模式并非均匀地发生在所有的心肌细胞,而是在Ito离子通道分布占优势的心外膜明显,右室心肌比左室心肌更明显。右室心外膜心肌同一部位的不同点“全”或“无”的现象也不均匀。不同位置2相圆顶波的消失常不一致(即某些部位消失,另一些部位仍存在)。这种非均质性的改变造成了心室复极的离散。心内膜与心外膜之间,右室肌与左室肌之间,2相平台期存在与2相平台期消失的不同部位之间都存在明显的复极差,使2相平台期仍然存在的部位与2相平台期消失部位之间电压梯度显著增大,当电压梯度足够大时产生局部电流,以电紧张扩布的方式从AP平台期存在的部位向平台期丢失的部位传导,引起该部位被传来的2相电流激动,形成一次联律间期很短的室性期前收缩,称为2相折返性室性期前收缩。2相折返性室性期前收缩落入心室肌折返期/易损期,引发快速连续的折返,形成Brugada综合征多形性室速和室颤(下图)。

Brugada综合征恶性心律失常形成的2相折返机制

遗传学特点

遗传学基础

Brugada综合征多见于散发病例,50%患者有家族史,目前认为该综合征为常染色体显性(不完全外显)遗传性疾病,编码钠通道、短暂的外向电流(Ito)IK-ATP、钠-钙交换电流等通道的基因均被认为是可能的候选基因,而目前唯一已被证实的致病基因是编码钠通道α亚单位的SCN5A基因,1998年由Chen等人首先报道。SCN5A是人类3号染色体上p21-24的编码心脏电流依赖性钠通道蛋白α亚单位基因,该亚单位有4个同源结构域(DⅠ~DⅣ),每个结构域南6个跨膜片断(S1~S6)组成。已知的Brugada综合征致病基因SCN5A编码钠通道α亚单位模式(上图)。4个P环共同围成钠离子内流的“孔”,决定了钠通道的通透性和选择性。

目前,欧洲心脏病协会离子通道疾病数据库中收录的与Brugada合征相关的SCN5A突变位点已有80多个,国内也发现了3个新的突变位点。它们多位于Ⅰ和Ⅱ区之间,Ⅲ和Ⅳ区之间的胞内连接部分,DⅢ区的P环以及C末端。至少包括三种类型:即拼接-供体突变(spice-donor)、框移突变(frame-shifl)和错义突变(missense)。现已证实12%-25% Brugada综合征患者携带SCN5A突变。此外,Weiss等于2002年通过对Brugada综合征家系的遗传连锁分析,研究发现了一个新的染色体区域3p22-25与Brugada综合征相关但致病基因及其功能还未最后阐明。

Brugada综合征呈常染色体显性不完全外显,患者多为男性,40岁左右发病,也有儿童甚至新生儿发病的。虽然已提出与Brugada综合征有关的候选基因有好几个,如编码钠通道、Ito通道、IK-ATP通道及/或钙通道的基因都可能是Brugada综合征的候选基因,但目前证实的基因只有钠通道基因SCN5A。已经发现SCA5A上引起Brugada综合征的基因突变位点有72个,它们多位于Ⅰ和Ⅱ区之间,Ⅲ和Ⅳ区之间的胞内连接部分,DⅢ区的P环以及c末端。

国内目前已在SCN5A上发现6个基因突变位点,见下表。

核苷酸改变 氨基酸改变 所在蛋白质位置 发现单位
G283A V95I N末端 北大人民医院(胡大一等)
- K317N DI/S5/S6 第一军医大南方医院(陈哲明等)
4087inC 1314-1317X DⅢ/S4 浙大附第一医院(陈君桂等)
A5471G N1774S C末端 华科大同济医学院(杨钧国等)

当SCN5A基因发生突变时,可能出现以下结果:

  • 通道的表达或细胞内转运过程阻碍:导致细胞膜表面功能性钠通道数量减少;
  • 钠通道动力学特征改变:失活加速、复活减慢,或通道处于中间失活状态的比例增加,或者突变位于“孔”结构上,导致通透性破坏,通道无功能;
  • 混合型:既有蛋白表达的下降,又有动力学改变,最终导致钠电流丧失或减少。

Brugada综合征患者心肌组织内同时存在正常和突变的通道,可引起心外膜心肌动作电位圆顶波的变化,产生明显的右室心外膜与心内膜复极离散加大,引起心电图Brugada波,同时也造成心肌不同部位的2相平台区丧失或仍然存在,使不应期出现不均质性,形成复极显著离散,最终构成折返性心律失常的发生基质。在此基础上引起了2相折返性室性期前收缩,尽而引起患者的室速和室颤。这种钠通道的失活具有温度依赖性,因而,发热时可使隐匿的Brugada综合征显现并且危险性增加。

遗传异质性

Brugada综合征外显率较低,84%的基因携带者的心电图可以是正常的,其中部分基因携带者无临床症状,在基础和药物激发条件下心电图仍然正常,被称为静息基因携带者。Brugada综合征具有较宽的临床疾病谱,从静息基因携带者、无症状仅药物激发试验阳性者、自发心电图异常者、晕厥反复发作者到猝死生还者。这提示Brugada综合征具有明显的遗传异质性。

遗传学检测的预测价值

分子遗传学研究对于Brugada综合征发病机制的阐明具有重大意义,但用于临床诊断尚有不少的限制。

  • 第一,检测SCN5A基因突变(目前惟一已知致病基因)需要数周至数月的时间。
  • 第二,很少有临床科室直接能作基因检测。
  • 第三,现在只有一少部分Brugada综合征患者(10%-30%)能检测出SCN5A基因突变。

最后可能存在新的致病基因。因此,目前基因突变尚不能作为Brugada综合征诊断和判断预后手段,但基因检查可以早期发现家族成员的患病危险性,进一步理解基因型-表型之间的关系,对开发和研制有效的治疗药物具有很大的帮助。

心电图表现

Brugada综合征最具特征性的临床表现是其标志性的心电用改变,包括心电图图形异常(Brugada波),以及继发的恶性室性心律失常。

心电图特点

Brugada波的分型及特征

Btugada波心电图表现:右胸导联(V1 -V3)J波、ST段抬高、T波改变三联症(下图)。显然,QRS波后高大明显的J波形成了类右束支阻滞中的r'波,而J波与其后的下斜型抬高的ST段共同形成“穹窿形”,形成Ⅰ型Brugada波。

形成Brugada波的三部分

2002年ESC发布的专家共识建议对于其异常心电图的定义和分型做了详尽的描述。根据上述三种心电图改变的特征将Brugada波分为三型:

  • Ⅰ型:ST段抬高呈穹窿形(或穹形),J波或ST段抬高≥0.2mV,逐渐下降到T波呈负向,其间极少或无等电位线;
  • Ⅱ型:J波≥0.2mV,ST段抬高仍在基线上≥0.1 mV,T波正向或双向,呈马鞍形(或鞍形);
  • Ⅲ型:右胸前ST段抬高<0.1mV,呈穹形及(或)鞍形,如下表。
J波振幅 ST段抬高形状 ST段终末部 T波
Ⅰ ≥0.2mV 下斜型 逐渐下降 倒置
Ⅱ ≥0.2mV 马鞍型 抬高≥0.1mV 直立或双向
Ⅲ ≥0.2mV 低马鞍型抬高 <0.1mV 直立

三种类型Brugada波的特征性心电图改变主要表现在右胸V1~V3导联,常在多个导联中同时出现,并以V2导联最明显,少数情况时也能在V4导联出现Brugada波(下图)。

三型Brugada综合征心电图表现

一般人群中,Ⅱ型及Ⅲ型Brugada波的检出率是Ⅰ型Brugada波检出率的5倍(58/万:12/万),男性的检出率远远高于女性。在已经确诊Brugada综合征的患者中,Ⅰ型Brugada波阳性者占60%以上。言外之意,不到40% Brugada综合征患者的Ⅰ型Brugada波不典型,或呈隐匿性,需要进一步做药物激发试验。三种类型Brugada波的发生率不同,其在Brugada综合征诊断中的意义截然不同。Ⅰ型Brugada波有较强的诊断意义,而Ⅱ型及Ⅲ型Brugada波即使明确存在时也无诊断价值,不能作为Brugada综合征的诊断依据。

Brugada波的特点

Ⅰ型Brugada波的具有以下特点:

  • 间歇性:在不同次的心电图记录中,患者该波时有时无。40%以上的患者异常心电图可暂时正常化;
  • 多变性:指同一患者不同时间的心电图在上述Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型之间自行或在各种外界因素的影响下相互转变;
  • 隐匿性:虽然携带SCN5A基因突变,但一般情况下Brugada波不出现,使用钠通道阻滞剂可揭示ECC改变。心电图Brugada波隐匿性患者,平素又无临床症状时可以表现为突然发病或猝死,这种患者具有更高的危险性及猝发性;
  • 非经典部位:已有下壁导联心电图异常Brugada综合征的报道。

上述特点使得仅靠心电图诊断较为困难易造成漏诊。

Brugada波伴发室性心律失常

Brugada波与致命性室性心律失常构成Brugada综合征。Brugada波伴发的恶性心律失常多为快速多形性室速或室颤。发作前多无先兆,Q-T间期正常,多数发作前窦性心律缓慢,呈慢频率依赖性。发生的室速、室颤有一定的自限性,即发作后短时间内室速、室额能自然终止,临床只表现为阵发性呼吸困难,或夜间睡眠中被惊醒等,也可发生晕厥或抽搐。若无旁观者证实,这些患者常可被视为无症状或正常,也有相当比例的室速、室颤表现为持续性,并导致心脏停搏或猝死(下图)。

室颤的自限性和持续性心电图

Brugada综合征患者晕厥发作前后心电图

Brugada波伴发的室速、室颤有较高的复发性。未经治疗的患者在1-2年的随访中,30%-40%的患者有恶性室性心律失常的重新发生。

植入的ICD记录同一患者两次室颤的发作,一次室颤自行终止,显示室颤的自限性,另一次持续时间长,ICD放电后终止。

心电图的其他异常

Brugada综合征者还可伴有其他心电图异常,室上性心律失常发生率20%,房颤发生率为10%-20%。可伴窦房和房内传导障碍。有发生房室\阻滞的倾向,心电图表现为一度房室传导阻滞,心内电图证实大多数因为HV间期轻度延长,延长后的HV间期很少超过70ms。Brugada综合征Q-T间期有时略延长,右胸导联Q-T间期延长较左胸导联明显,可能由于右室心外膜动作电位时程延长更明显。此外,心律变异性检查多为阳性。

临床表现

Brugada综合征是以晕厥和猝死为首发表现,心脏结构“正常”,心电图有特征改变的一种无器质性心脏病变的室性心律失常或称之为心脏电疾病。

  • 以晕厥和猝死为首发表现其特点为:

    • 平时无症状,发作前无先兆和诱因;
    • 多在夜间睡眠中发作(晚上10: 00~次日上午8: 00),心电图监测为阵发性室性心动过速和室颤(如上“Brugada综合征患者晕厥发作前后心电图”);
    • 有家族遗传倾向。患者多数有心脏猝死家族史,家系调查可发现家族成员中有异常心电图携带者;
    • 多见于青中年男性,男女比为10:1。Brugada资料中第一次心律失常发生的平均年龄为35-41岁(范围2-77岁)。
  • 心脏结构“正常”:经体检、生化检查(心肌酶谱,电解质)、X线胸片,心脏超声,放射性核素显影、心脏负荷试验、心血管造影等系统检查未见心脏结构异常。关于Brugada综合征是否为特发性疾病目前仍有很大争议。某些作者认为有器质性疾病的理由是:受到检查技术的限制。按照目前检查技术,特别是无症状患者不能完全排除心脏器质性疾病,一些冠状动脉痉挛、轻微肥厚型心肌病往往难以发现,所以一些作者认为所谓的正常心脏猝死者,其实心脏并不正常。只要有更好的检测手段或方法,终会发现实际上其心脏结构或功能是异常的。

诊断与鉴别诊断

详细询问病史和家族史是诊断的关键。不能解释的晕厥、晕厥前症状、快速心悸病史和家族性心脏猝死史是诊断的重要线索。50%患者有家族史,静态心电图呈典型改变(Ⅰ型),可做出Brugada综合征诊断。但50%病例静态心电图呈隐匿型,静态心电图不能做出诊断。诊断时最重要的是要排除冠心病、左室功能障碍和致心律失常右重心肌病(ARVC)。另外对此病的认识程度和诊断意识也具有重要的作用。

诊断标准

下列是ESC于2005年建议的诊断标准,由于Brugada综合征研究仍在进展之中,建议的诊断标准是从现有可获得研究资料总结得出的可能随研究的不断进展需要及时更新。

  • Brugada综合征1+1/5的诊断公式:Brugada综合征主要包括心电图及临床心律失常两部分表现,因此相应的诊断标准也可简单归纳为1+1/5的诊断公式。公式中的1是指患者必须存心电图Ⅰ型Brugada波,1/5是指患者除具有Ⅰ型Brugada波之外,还须具有下表列出的5个其他标准中的一个;并排除其他引起ECC异常的因素,可诊断。
本人史 家族史
1.室颤或多形性室速 家族成员有45岁一下猝死
2.晕厥或夜间极度呼吸困难 家族成员存Ⅰ型Brugada波
3.心脏电生理检查阳性  
  • 多于1个有胸导联(V1-V3)出现Ⅱ和Ⅲ型异常心电图者,经药物激发试验阳性,如有上述临床表现可诊断Brugada综合征。
  • 如无上述临床症状仅有特征性心电图改变不能诊断为Brugada综合征,只能称为特发性Brugada征样心电图改变(idiopathic Brugada ECC pattern),或称Brugada波样心电图,诊断要适度避免扩大化。
  • 如果没有完全满足心电图标准(如Ⅰ型改变J点只抬高0.1 mV),但有上述临床表现中的一项或多项,诊断应慎重。

Ⅰ型Brugada波获取及药物激发试验

药物激发试验:鉴于Brugada综合征心电图表现的隐匿性、间歇性及多变性,对该病的诊断带来一定困难,近年来开展的药物激发试验使隐匿性Brugada综合征显露,不典型心电图表现变为典型,有助于明确诊断,逐渐成为Brugada综合征的另一研究热点。

  • 药物激发试验的种类剂量:2005年欧洲心脏病协会心律失常组提出的Brugada综合征诊断标准中,推荐揭示Brugada综合征ECC特征药物及剂量,如下表。
药物 计量和用法
阿义马林 1mg/kg 5min,静脉注射
氟卡尼 2mg/kg 10min,静脉注射(400mg口服)
普鲁卡因酰胺 10mg/kg 10min,静脉注射
吡西卡尼 1mg/kg 10min,静脉注射

国内专家用于揭示该疾病ECC改变的药物为普岁帕酮:1~1.5 mg/kg于5min内静脉注入,20 min后患者如无不适,再给予0.5mg/kg于2.5min内静脉注入,总用量<2 mg/kg。

  • 药物激发试验适应证:

    • 无器质性心脏病猝死生还者;
    • 无器质性心脏病原因不明晕厥者;
    • 无器质性心脏病多形性室速者;
    • 有Brugada综合征、心脏猝死和反复发作不明原因晕厥家族史者;
    • 无器质性心脏病、无症状、疑似Brugada综合征心电图改变者(至少一个右胸导联有马鞍型改变或下斜型J点或ST段抬高<0.2mV)。
  • 药物诱发试验的方法:

    • 持续的心电监护下进行,并做好心肺复苏的各种准备。建议用药后要监测至心电图正常(氟卡尼、普鲁卡因酰胺和阿义吗啉的半衰期分别为20 h、3-4h和数分钟)。
    • 患者属于药物引发房室阻滞的高危人群(老年晕厥患者),或有晕厥史的高龄患者时,可在临时起搏的保护下进行激发试验。其他患者特别是年轻患者,药物诱发实验可在床边进行。
    • 药物激发实验应按上述推荐的剂量,出现下列情况之一应终止试验:a.出现Ⅰ型心电图异常.b.Ⅱ型心电图ST段抬高幅度增加≥0.2mV;c.出现室性期前收缩或其他心律失常;d.QRS波宽度达基础值130%。异丙基肾上腺素和乳酸钠可有效抵抗上述药物的作用。
    • 药物试验中可能发生严重的心律失常包括室颤。如出现应立即终止试验,立即电复律转复室速、室颤,异丙肾上腺素(1-3μg/min)治疗可使抬高的ST段恢复正常,并能预防室颤电风暴发生。
  • 药物试验阳性标准:

    • 基础心电图阴性,药物试验如果V1~V3导联J波的振幅绝对值>0.2 mV者(无论有无有束支阻滞);
    • 基础心电图呈Ⅱ型和Ⅲ型表现,药物试验后转变成Ⅰ型心电图改变者;
    • 由Ⅲ型转变成Ⅱ型则意义不明确。
  • 药物激发试验的评价:

    • 药物激发试验可使隐匿性的Ⅰ型Brugada波出现或更为典型。
    • 药物激发试验的结果有较高的特异性和敏感性,以缓脉灵的作用最强,其他药物稍逊。
    • 与遗传基因学检查的对照研究结果表明,应用缓脉灵激发试验后心电图无改变者常无基因学异常,有改变者的遗传基因学的分析结果均显示存在基因突变。
    • 对于已有Ⅰ型Brugada波而无症状的患者,由于药物激发试验不能提供更多的诊断信息,而又有引发恶性心律失常的危险,因而不做药物激发试验。
  • 扩大心电周记录范围:提高右胸V1-V3导联心电图的记录位置可提高Ⅰ型Brugada波的检出率。具体方法是将V1-V3导联的记录电极部位从第4肋间垂直提高到第3肋间、第2肋闻。这种方法能提高典型Ⅰ型Brugada波的检出率,包括药物激发试验结果阴性及阳性的患者。研究表明V1~V3导联记录的位置上移之后,非Brugada综合征者无一人出现Ⅰ型Brugada波,提示这种方法特异性较强。但抬高记录位置后,记录到的Brugada波是否存在假阳性需大规模前瞻性对照研究。

心脏电生理检查

很多情况时,电生理检查结果是决定Brugada综合征诊断是否成立的关键性一步。因而临床医生熟悉心脏电生理检查方法十分重要。

电生理检查的基本方法

先行常规心内电图的记录及程序刺激检查与射频消融术的标测相比,心内记录电极导管可以减少为2支,1支记录希氏术电图,1支做心房或心室的刺激。术中需进行心房刺激测定心房、房室结不应期,房室结下传文氏点时间和窦房结功能恢复时间等。

心室刺激是电生理检查的核心部分:

  • 刺激的部位:心室刺激部位可依次选择有室心尖部,右室流出道及有室游离壁。当一个部位的电生理检查结果未达到预计要获得的结果和终点时可移至下一个刺激部位,而室性心律失常的诱发率也会随之升高。
  • 有室心尖部与右室流出道相比,前者恶性室性心律失常的诱发率约30%,明显低于后者的诱发率70%,而有室游离壁的诱发率更高。

程序刺激的检查方法:

  • 基础S1S1刺激需选择2-3个周期,例如600 ms,500 ms,400 ms,必要时还可选择更短的周期,例如350 ms;
  • 期外刺激:可加发1-3个期外刺激。一般认为,仅加发S2刺激,诱发快速性室性心律失常的诱发率很低,为0%~10%;加发S2及S3刺激后,诱发率将大大提高,为60%-85%。如果仍然未能诱发快速性室性心律失常时,可增加S4刺激。S4刺激应用后,可进一步提高诱发率,并使室颤的诱发比例增加,但也增加一定比例的假阳性。发放的期外刺激的最短联律间期不应短于200 ms。

心脏电生理检查的终点:

  • 诱发出持续性室速或室颤:诱发的室速绝大多数为多形性室速,很少诱发出单形性室速;
  • 能够反复多次、重复诱发出非持续性、多形性室速:非持续性室速是指每阵大于6个周期,室速持续时间<30 s。

诱发的非持续性室速的心室率一般应当较快,多在200-300 bprn。

心脏电生理检查的评价
  • 心脏电生理检查结果阳性时,是Brugada综合征确诊的重要标准之一,有着重要的临床意义;
  • 心脏电生理检查中,能诱发并能达到检查终点的为60%-85%.检查结果不仅对诊断有价值,对预后和危险分层也有重要意义;
  • 心脏电生理检查结果中,原有临床症状者的诱发率明显高于无症状者(70%:30%)。男性患者高于女性患者(54%:32%)。HV间期延长者的诱发率高于HV间期正常者。室颤的诱发率高于多形性室速(65%:35%)的诱发率;
  • 诱发多形性室速和室颤的期外刺激的联律间期一般较短,这与器质性心脏病的电生理检查结果不同。后者应用短联律间期诱发的快速室速或室颤可能属于非特异性反应,而Brugada综合征患者经短联律间期诱发的快速室速及室颤,可能就是目标心律失常。其心室不应期值也比对照组明显缩短;
  • 常规电生理检查结果阴性时,可给予药物后重复上述电生理检查;
  • 加发S5激能够明显提高诱发率,也能增加假阳性率。根据S5刺激结果阳性而植入ICD时,植入后ICD不放电的比例升高;
  • Brugada综合征患者心脏电生理检查的阳性结果重复性很高(>70%)。

鉴别诊断

Brugad综合征需与能引起右胸导联ST段抬高和引起心脏性猝死的有关疾病相鉴别。

与引起STV1~STV3抬高的疾病鉴别:右胸导联ST段抬高不仅限于Brugada综合征,下列情况均可引起:不典型的右束支传导阻滞,右室肥厚,早期复极,急性心包炎,急性心肌缺血或梗死(前向壁、右室),左室室壁瘤,肺栓塞,变异型心绞痛,主动脉夹层,各种中枢神经、自主神经功能异常。假性肥大性肌营养不良,强直性肌萎缩、遗传性运动失调,维生素B1缺乏,高钾血症,高钙血症,致心律失常性有室心肌病,漏斗胸,低体温,纵隔肿瘤和心包积液致右室流出道机械压迫,训练有素的运动员。其中最重要的是与有束支传导阻滞,早期复极综合征,致心律失常性有室发育不良和药物引起心电图Brugada样改变相鉴别。

  • 与有束支传导阻滞心电图的鉴别:Brugada波中的J波可伪似r'波,成为“类右束支阻滞”心电图表现。鉴别时,当V1-V3导联有r'波,ST段和T波改变,而在V5-V6导联无相应的宽而粗顿的s波时则可能为Brugada波,相反时为有束支传导阻滞。
  • 与早期复极综合征的鉴别:由于两者有很多相似之处都常发生在“健康青年人”,心电图表现都有J波及ST段的抬高,异丙肾上腺素均可使ST段抬高幅度降低,β受体阻滞剂均可使之增加。故两者的鉴别十分重要。二者鉴别要点:

    • 早期复极综合征常有不典型胸部症状,而无恶性室良心律失常。
    • 早期复极综合征的ST抬高出现在V3~V5导联,呈凹面向上型,其后伴有高耸的T波。
    • ST段抬高较为固定,但运动可使之正常化,见下表。

  | 心电图变化的导联 | J点 | J波 | ST段形态
Brugada综合征 | 右胸导联(V1~V3) | 不明显 | J波与ST段的分解不明显 | 下斜型抬高(Ⅰ型)
早期复极综合征 | 中胸导联(V3~V6) | 明显有顿挫 | J波与ST段的分解明显 | 凹面向上抬高

  • 与致心律失常性右室心肌病的鉴别:Brugada综合征与致心律失常性右室心肌病两者临床有许多相似的特点,都常发生在年轻患者,都可能有致命性室性心律失常,心电图改变都集中在右胸导联,均有类右束支阻滞的改变,部分Brugada综合征的尸检也提示其有与ARVC类似的病理特征,提示两者之间有一定的交叉。但从分子遗传学研究的角度,两者显然属于不同的疾病。在作出Brugada综合征诊断前应认真地排除ARVC。二者鉴别要点:

    • ARVC右室结构异常。超声心动图、磁共振显像有助发现;病理检查可见右室心肌萎缩被纤维、脂肪组织取代。
    • 在V1、V2导联QRS之后ST段初始部可见一小棘波(Epsilon波)。
    • V1~V3抬高的ST抬呈凸面向上型,见下表。
    • 与药物可引起心电图Brugada样改变鉴别,见下表。

ARVC与Brugada综合征鉴别诊断

临床特点 ARVC Brugada综合征
好发年龄(岁) 25-35 35-40
性别(男:女) 3:1 8:1
分布地区 世界范围 世界范围
遗传 常染色体显性(隐性) 常染色体显性(不完全外显)
染色体 1,2,3,10,14(17) 3
基因 hRYR2 SCN5A
症状 心悸、晕厥、猝死 晕厥、猝死
伴随因素 运动 睡眠、休息
影像 右室形态和功能异常,也可侵犯左室 正常
病理 纤维脂肪变性 正常
复极(ECG) 胸前导联T波倒置 V1~V3导联ST段抬高和/或T波倒置
除极(ECG) ε波 右束支阻滞/电轴左偏
房窒传导 正常 50% PR/HV 间期延长
房性心律失常 后发生的(继发性) 早期的变化(原发性10%~25%)
心电图改变 固定不变(绝大多数) 动态变化
室性心律失常 单形性室速/室颤 多形性室速/室颤
心律失常机制 瘢痕依赖性 2相折返
Ⅰ类抗心律失常药物
Ⅱ类抗心律失常药物
Ⅲ类抗心律失常药物 —/↑
Ⅳ类抗心律失常药物 —/↓
β受体激动剂
预后 猝死、心衰 猝死

引起Brugada综合征样心电图改变的药物

引起Brugada综合征样心电图改变的药物

  • 非器质性心脏病多形性室速/室颤的鉴别:多形性室速是指伴QRS波形变化的室速,包括尖端扭转性室速(TdP)。Brugada综合征应与下列非器质性心脏病的多形性室速/室颤(PVT/VF)相鉴别:

    • 先天性长Q-T综合征(LQTS)。
    • 儿茶酚胺敏感的多形性室性心动过速(CPVT)。
    • 伴极短联律间期的TdP(短联律TdP)。
    • 伴正常心电图的特发性室颤(正常ECC的IVF)。
    • 特发性J波的室颤(特发性J波的IVF)。鉴别诊断要点,见下表。

非器质性心脏病PVT/VF的分类与鉴别表

类型 临床特点 基础ECG 发作ECG 诱因 诱发方式 治疗
先天性 可有家族史,可伴先天性耳聋 QT延长 TdP 应激 长联律的 β阻滞剂、起搏器
LQTS-TdP 多见儿童、青少年 T、u改变 - (常见) 早搏诱发 ICD、其他
CPVT 可有家族史,多见青少年 正常,窦缓常见 PVT 应激(总是) 窦律增快 β阻滞剂(最大耐受量)
短联律TdP 可有家族史,多见于儿童 正常 TdP - 短联律的早搏诱发 异搏定、ICD
正常ECG的IVF 无家族史,多见青中年 正常 VF 电生理可诱发 短联律早搏,首日可多次发作 Ia、ICD
特发J波的IVF 无家族史 多导联见异常J波 TdP/VF - - 钙拮抗剂、ICD

预后和危险分层

危险分层的目的是发现有猝死危险的高危患者,对于后继的治疗决策尤为重要,但目前已发表的研究存在较大分歧。Brugada等研究发现,Brugada综合征猝死幸存者猝死再发生率为69%。以晕厥为首发症状,心电图表现为Ⅰ型者,猝死发生率为19%。无症状者猝死发生率为8%-12%。而Priori等研究显示,Brugada综合征猝死发生率相对较低。目前研究表明,无症状患者高危因素包括:男性伴可诱发室速或室颤和自发ST段抬高者(Ⅰ型心电图表现)。

最近Brugada等对547例既往无心脏骤停的Brugada综合征研究,通过对临床资料评估,得出以下结论:

  • Brugada综合征患者发生心律失常猝死危险性很高,包括未发生过心脏骤停的患者。随访(24±33)个月,有8.2%患者发生猝死或至少记录到一次VF发作。自发Ⅰ型心电图异常者比钠通道阻滞剂诱发者一生中发生心律失常的危险性高7.7倍。
  • 男性是猝死的另一危险因素,猝死的危险性比女性高5.5倍。
  • 程序刺激诱发出持续室速是危险性高的强标志,比未诱发者猝死危险性高8倍。
  • 阳性家族史者与阴性者危险性相同。

Atarashi等报道了3年的随访结果,有症状者累积的心脏事件发生率为33.4%,而无症状者仅为6.4%(P=0.0004),β受体阻滞剂和胺碘酮治疗并不能增加生存率。Brugada等报道了对Brugada综合征长期随访的系列结果,认为电生理检查诱发室性心律失常是不良预后的危险因素,而性别、猝死家族史和药物激发试验后出现Ⅰ型心电图不是有效的预测指标。随后Priori等发表的rugada综合征随访结果却否定电生理检查的预测价值,而基础状态下自发心电图异常加上晕厥是最强的预测因子。产生分歧主要的原因在于进入研究的样本量尚小、随访时间和评估方案不一致,特别是电生理刺激方案不统一,有待于进一步的研究。

无症状患者中,电生理检查诱发VT/VF,预示危险性高。但需注意有6%-9%假阳性,尤其是应用过激的刺激方法。推荐的电生理检查方案:刺激部位为右室心尖部,刺激周长≥200ms,可增加到3个额外刺激。如果未能诱发,可以刺激右室流出道,但其预测价值目前尚不清楚。

此外,无创性检查亦有助于危险分层,其中晚电位阳性具有较高的预测价值。

治疗

Brugada综合征所有的临床表现都归结为威胁生命的VF/VT及其并发症的发作。Brugada综合征是典型的右心室心电不均一性疾病,减少存心室复极1相末的电不均一性可能是治疗Brugada综合征等起源于右心室恶性心律失常的一个重要思路。针对其发病机制,有以下几种方法可用于治疗:

非药物治疗

Brugada综合征的非药物治疗包括植入式自动心脏复律除颤器(ICD)、消融和起搏器三种。

  • ICD治疗:ICD是目前唯一已证实对Brugada综合征治疗有效的方法。植入ICD的适应证:

    • 猝死幸存者,心电图为Ⅰ型异常(自发或钠通道阻滞剂诱发);
    • 有晕厥、抽搐或夜间濒死呼吸困难,在除外非心脏疾病引起者,也应安装ICD;
    • 如表现为自发Ⅰ型心电图异常而无家族史者,需行电生理检查,如诱发出室性心律失常需植入ICD。

无家族史的无症状患者,应用钠通道阻滞剂后出现Ⅰ型心电图表现,需密切随访。婴幼儿患者不适合植入ICD。一组Brugada综合征并经ICD治疗长期随访的结果表明,近30%的患者至少被ICD治疗过一次。在5年随访期中ICD的累积有效率分别为18%、24%、32%、36%和38%。

  • 射频消融术治疗:近几年,有报道通过射频消融术能够将局部可能触发室速或室颤的室性期前收缩消融,以防治室速、室颤的发生,但目前这种方法积累的病例尚少。
  • 起搏器治疗:鉴于Brugada综合征患者的猝死和晕厥常发生在夜间心率较慢时,心电图也能证实晕厥发作时患者常同时存心动过缓,对这部分患者可考虑通过心脏起搏器的治疗消除患者的缓慢心率,进而防治慢频率依赖性的室速或室颤,但直到目前这种治疗的疗效还未进行过大规模的研究,尚无肯定的结论。

药物治疗

  • 目前唯一能显著阻断Ito电流的药物则是奎尼丁,奎尼丁是一个特殊的I类抗心律失常的药物,其兼有Na+通道阻滞作用及Ito阻滞的作用。奎尼丁应用时应当给予大剂量(1200-1500mg/d)。
  • 可应用促进L-型钙流的药物异丙基肾上腺素。二者均可使Brugada综合征患者抬高的ST段正常化,预防2相折返和多形VT,有效控制电风暴,尤其是儿童。
  • 最近报道一种磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑可通过增加心率增加ICa2+减少Ito,可使患者抬高的ST段恢复正常。
  • 正在进行试验的药物Tedisail具有阻断Ito作用,且无奎尼丁相对强的内向电流阻滞作用,建议做为备选药物。临床需进一步开发具有心脏选择性和Ito特异阻断作用的药物。目前,药物治疗的循证医学资料尚少,其确切的疗效尚待确定。

总之,目前的研究显示,ICD是唯一证实能够预防Brugada综合征猝死的有效方法,药物和射频导管消融等治疗只能作为辅助治疗方法,以减少ICD放电次数,提高患者的生活质量,不宜单独使用。

基因治疗

Brugada综合征与长QT综合征有重要的相似性,两者都有心肌复极的异常,一个表现为复极延长,一个表现为复极2相的全或无模式,两者都可发生危及生命的室性心律失常。现已证实,引发Ⅲ型长QT间期综合征的钠通道蛋白基因SCN5A突变是引发人类室速或室颤的原因。SCN5A基因的同一突变位点,可同时导致Brugada综合征及长QT综合征。因此,钠通道蛋白基因SCA5A是Brugada综合征遗传学研究中最重要的候选基因。对Brugada综合征患者的家系进行进一步的基因连锁分析以期发现全部的致病基因,有望在不久的将来应用“特异性基因治疗”根治本病。

Brugada综合征问世15年来,发病率不断升高,医学对该病的临床表现、基因、细胞、离子,甚至分子机制的研究层出不穷。心电图药物激发试验,心脏电生理检查在临床逐渐应用、逐渐普及。临床诊断思路、诊断标准、治疗方案也在逐步清晰、明确和细化。但应看到,未获诊断或已确定诊断病例发生猝死的报道仍然很多,特异性Ito电流的阻滞药物尚未研发出来,遗传基因学的研究结果仍然离散而不能集中。距有效的临床基因治疗仍然遥远。为了彻底解开Brugada综合征的发病机制之谜,为了控制及根治Brugada综合征还需走很长的路。目前最为迫切的任务是组织更大规模的国际多中心协作试验,尽快统一诊断和注册登记标准,对更多的患者进行更长时间的随访,以期为本病的根治性治疗积累更多的资料。

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