淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症

认识

血中出现异常增多的免疫球蛋白M（IgM）即称为巨球蛋白血症。增多的IgM多为单克隆性，但也可为多克隆性。因IgM分子量较大（950kD）且常形成五聚体，故名为巨球蛋白血症。单克隆IgM增多属浆细胞病范畴。WHO疾病分类将本病定义为“淋巴浆细胞淋巴瘤”（lymphoplasmacytic lymphoma，LPL）的一种亚型。引起巨球蛋白血症的疾病可分为三类：

1. 意义未明单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）及冷凝集素综合征；
2. 淋巴浆细胞淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/Waldenström macroglobulinemia，LPL/WM）、IgM型多发性骨髓瘤以及髓外浆细胞瘤；
3. B细胞淋巴细胞增殖性疾病。除Waldenström巨球蛋白血症外，尚有＜5%的LPL为IgA，IgG型和不分泌型LPL，本章仅讨论Waldenström巨球蛋白血症。

定义：老年患者血中出现大量单克隆IgM并伴有贫血、出血、高黏滞综合征等一系列临床表现。因本病首先被瑞典学者Waldenström发现，故用其名字命名。本病患者约占巨球蛋白血症全部患者的25%。

病因和发病机制：如同其他恶性浆细胞病一样，病因及发病机制尚不完全明了。请参阅多发性骨髓瘤章。

临床表现

本病多见于老年人，欧美国家中位发病年龄为63岁，男性多于女性。40岁以下患者罕见。

病程进展较缓慢，常有贫血、淋巴结肿大及肝脾肿大，故临床表现类似慢性淋巴细胞性白血病或淋巴瘤。本病很少有溶骨性病变，这是与IgM型多发性骨髓瘤重要鉴别点之一。

一、贫血：最常见的临床表现，80%患者在诊断时已有贫血，当病程进展到后期时，血红蛋白浓度可降至50g/L以下。引起贫血的原因是多方面的，包括造血功能抑制、红细胞破坏加速、失血、血浆容量增加使血液稀释等因素。

二、出血倾向：多表现为鼻、口腔黏膜出血、皮肤紫癜，晚期可发生内脏或脑出血。出血倾向是由于单克隆IgM与多种凝血因子（Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅷ等）形成复合体，影响凝血因子功能；IgM覆盖血小板表面，影响血小板功能；血小板数量减少，以及高黏滞血症损害微血管等多种因素引起。

三、高黏滞综合征及雷诺现象：当血中单克隆IgM大量增多（＞30g/L），血浆黏滞性升高至正常3倍以上时，血浆黏稠性显著增高使血流迟缓，造成微循环障碍，可引起高黏滞综合征，表现为：

1. 神经系统症状：头痛系早期症状，可能因血容量增加使颅内压增高引起；脑血循环不良引起头晕、共济失调，重者导致意识障碍甚至昏迷；可出现周围神经损害或中枢神经损害症状（见“神经系统症状”）。
2. 出血倾向（见“出血倾向”）。
3. 视力障碍及眼底变化：视网膜血管扩张呈结节状（“腊肠样”变化），伴渗出、出血、视乳头水肿。
4. 血容量增加及血液黏滞度增高导致充血性心力衰竭。单克隆IgM可以是冷球蛋白，遇冷发生沉淀，故而引起雷诺现象。

四、神经系统症状：神经系统症状多种多样，既可有周围神经病，又可有局限性中枢神经系统损害，甚至弥漫性脑功能障碍。其中以周围神经病最为常见，四肢感觉和运动障碍呈对称性，感觉障碍常重于运动障碍，下肢症状常首先出现，且常重于上肢。造成神经系统损害的因素有高黏滞综合征、淀粉样变性、浆细胞样淋巴细胞浸润。此外，部分患者的单克隆IgM可特异地与神经髓鞘磷脂相关糖蛋白结合或与神经糖脂结合，推测此种自身免疫反应导致了脱髓鞘病变。但是并非所有患者的单克隆IgM均具有此特性。

五、肾功能损害及蛋白尿：本病的肾功能不全发生率显著低于多发性骨髓瘤。本-周蛋白尿也较少见。在多发性骨髓瘤，大量轻链自肾脏排出、肾小管损害及管型形成是其肾脏损害特点，而在本病，大分子量IgM沉淀于肾小球引起肾小球损害为其特点。此外，高黏滞综合征、淀粉样变性及浆细胞样淋巴细胞的间质浸润也都可成为造成肾功能损害的因素。

六、肝肿大：见于约20%病例。脾肿大见于约15%病例，淋巴结肿大见于约20%病例。

七、淀粉样变性：见于部分患者，舌、心肌、胃肠道、肝、脾、神经系统、皮肤及其他组织器官均可被累及。

八、其他：感染、溶骨性病变及其他本病患者易继发感染，特别是肺炎，但本病的免疫缺陷不如多发性骨髓瘤严重。溶骨性病变在本病少见，这正是本病与IgM型多发性骨髓瘤的重要鉴别点之一。少数患者有类风湿关节炎样关节改变。

实验室检查

血象常呈贫血，也可有白细胞及血小板减少。外周血涂片中可出现少量浆细胞样淋巴细胞。红细胞常呈缗钱状排列。血沉明显增快。骨髓象显示浆细胞样淋巴细胞弥漫性增生，常伴有淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞增多。

血清蛋白电泳显示γ区出现M成分。应用免疫电泳可进一步鉴定此M成分为单克隆IgM。免疫球蛋白定量法可测定单克隆IgM含量，当患者出现临床表现时，其单克隆IgM含量常＞30g/L（正常值0. 6～2. 0g/L）。约1/3的IgM为冷沉淀球蛋白，在4℃左右沉淀，这种沉淀是可逆的。偶有IgM系热沉淀球蛋白，加热到50～60℃时沉淀，这种沉淀是不可逆的。由于IgM增多，患者可有阳性絮状反应、假阳性梅毒血清反应、类风湿因子阳性。部分患者有补体水平降低。随着血清IgM增多，患者血容量增加，血液黏滞度升高，主要是血浆黏滞度显著增加。

诊断及鉴别诊断

本病的必要诊断依据是老年发病、血清中出现单克隆IgM＞30g/L及骨髓中有淋巴样浆细胞浸润。

本病须与IgM型多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞性白血病、恶性淋巴瘤及良性单克隆免疫球蛋白血症等相鉴别。本病与IgM型多发性骨髓瘤的主要鉴别点：①本病骨髓象特征是浆细胞样淋巴细胞浸润，而多发性骨髓瘤骨髓象特征是骨髓瘤细胞浸润；②本病少有溶骨性病变，而多发性骨髓瘤则有典型的多发性穿凿样溶骨性损害。本病与原发性（良性）单克隆巨球蛋白血症的主要鉴别点：①本病有多种临床症状，而良性单克隆巨球蛋白血症无临床表现；②本病常有肝脾及淋巴结肿大，而良性者无阳性体征；③本病常有贫血及高黏滞血症，而良性者无贫血，血液黏滞度也常在正常范围；④本病的单克隆IgM＞30g/L且逐渐增多，而良性者单克隆IgM＜30g/ L且长期稳定。

治疗

当患者没有临床表现时，即无贫血、出血倾向、高黏滞综合征、肾功能不全或神经系统症状时，不宜进行化疗。化疗是治疗本病的主要手段，一线治疗药物包括烷化剂（如苯丁酸氮芥，Leukeran）、核苷类似物（氟达拉滨，fludarabine）、抗CD20单抗（利妥苷单抗，rituximab）。对于难治复发患者，可以应用新药，如蛋白酶体抑制剂（硼替佐米，万珂），抗CD52单克隆抗体，免疫调节剂如沙利度胺或雷利度胺，甚至进行大剂量化疗+自体干细胞移植。

苯丁酸氮芥（瘤可燃）常用剂量6～8mg/（m²•d）联合泼尼松40mg/（m²•d），10天为一疗程，休疗2～3周。可重复使用。有效率为70%左右。多次使用时应注意发生耐药和骨髓抑制。氟达拉滨25mg/（m²•d）×3～5d，联合环磷酸铵800mg，d1，有效率可达90%左右。4周为一个疗程。可重复使用，但需注意避免严重骨髓抑制及免疫抑制引发的感染。

抗CD20单抗（利妥昔单抗，美罗华）对本病有效。应用利妥昔单抗375mg/（m²•d），联合氟达拉滨25mg/m²，d1～3，及环磷酸铵800mg，d1，4周为一疗程，总有效率在90%以上，而且其中完全缓解率可达15%～20%。对不能耐受化疗的患者，也可单用抗CD20单抗治疗，375mg/m²，每周一次，连用4周为一疗程；有效率为50%。对晚期或耐药患者，可试用治疗非霍奇金淋巴瘤的联合化疗方案，如RCHOP、R- DICE等。

硼替佐米单药1. 3mg/m²，d1、4、8、11应用，连续8周期，可以显著降低血清IgM水平，总反应率（ORR）达85%。硼替佐米联合地塞米松、利妥昔单抗的总有效率可以达到96%。但3级以上的周围神经病发生率达到30%，大多可逆，带状疱疹的发生率也有增加。

几个小样本研究评价了抗CD52单克隆抗体的疗效，初始3天分别给予3mg、10mg、30mg静脉注射，之后每周3次至12周，所有患者在治疗开始即需要预防性服用阿昔洛韦和复方磺胺甲恶唑，直至治疗结束后8周，25例可评价患者ORR为76%，3/ 4级中性粒细胞减少的发生率达39%，血小板减少为18%，贫血为7%。巨细胞病毒（CMV）感染在复发患者中常见。CD52单抗联合利妥昔单抗的研究正在进行中。

免疫调节剂沙利度胺50～200mg/d+地塞米松40mg每周一次+克拉霉素250～500mg每日两次，用于WM患者的小样本观察发现ORR在20%～83%之间。一项Ⅱ期临床试验的结果显示沙利度胺联合利妥昔单抗375mg/m²每周一次×4次，3个月后重复利妥昔单抗375mg/m²每周一次×4次，ORR达到72%，其中完全缓解只有4%。雷利度胺联合利妥昔单抗的临床研究显示ORR约50%左右。

大剂量化疗+自体干细胞移植：自体或减低计量预处理的异基因干细胞移植用于复发难治WM的经验非常有限，均为个例或小样本观察，对于年轻的复发患者可以考虑大剂量化疗+自体干细胞移植。对于异基因干细胞移植的疗效和风险尚需临床试验进一步评价。

当发生严重高黏滞综合征而引起视力障碍、严重出血倾向或昏迷时，应采取放血法。一般至少放血浆500ml，必要时可重复放血。有条件者应采用血细胞分离机进行血浆交换，可迅速部分去除患者含有的异常增多的IgM血浆，而代之以正常血浆或血浆代用品，缓解病情。必要时可重复血浆交换治疗。

疗效标准

完全缓解（CR）标准是血清M蛋白成分消失、IgM定量正常、血象及骨髓象正常及体格检查无异常发现。部分缓解（PR）标准是IgM减少50%以上。微小缓解（MR）是指IgM减少≥25%，但＜50%。疾病稳定（SD）是指IgM减少＜25%，但升高＜25%，淋巴结、脏器肿大及临床表现无进展。疾病进展（PD）是指IgM升高≥25%，并出现疾病进展的临床证据，包括不能解释的血小板减少，白细胞减少，淋巴结肿大/器官肿大，或不能解释的发热、盗汗、≥10%体重下降或高黏滞血症、神经病变、症状性冷球蛋白血症或淀粉样变性。

预后

本病系慢性进展性疾病，患者的病程长短不一，中位生存期约为5年，部分患者可生存10年以上。药物治疗虽缓解症状，延长生命，但不能治愈本病。骨髓造血功能衰竭、感染、栓塞、心功能衰竭是常见的死亡原因。

（武永吉　庄俊玲）