甲状腺内碘的代谢主要在以下3个环节进行:①I-进入甲状腺;②I-的氧化及有机碘化作用;③碘化甲腺原氨酸生成。甲状腺碘转运依赖于Na+/I-同转运体(Na+/I-symporter,NIS),NIS的结构或功能异常与多种甲状腺疾病有关。I-的氧化和酪氨酸有机结合生成单碘甲腺原氨酸(monoiodothyronine,MIT)和二碘甲腺原氨酸(diiodothyronine,DIT),并进一步合成具有激素活性的碘化甲腺原氨酸,即三碘甲腺原氨酸(T3)和四碘甲腺原氨酸(甲状腺素,T4)。两个DIT分子耦联形成T4,1个DIT分子和1个MIT分子耦联形成T3。过氧化物酶不但催化酪氨酸的有机碘化,而且也促进上述的耦联缩合反应。缺碘时,碘化不良的Tg所含的碘化酪氨酸减少,MIT相对增多,DIT减少,合成的T4亦相应减少,而T3的合成量相对增多。抗甲状腺药物抑制过氧化物酶和耦联的酶促反应,Tg的碘化和碘化酪氨酸的耦联缩合反应均被抑制,T3、T4合成减少。

甲状腺浓集碘依赖于Na+/I-同转运体

甲状腺滤泡上皮细胞可浓缩I-。在生理情况下,甲状腺I-浓度为血清的20~40倍,故甲状腺的I-浓集为主动转运过程。这一过程由Na+/I-同转运体(NIS)完成。NIS转运Na+和I-的过程见下图。

 Na+/I-同转运体的碘转运机制

Na+/I-同转运体的碘转运机制

注:C:携带蛋白(carrier);C′:携带蛋白的膜外侧形式;C″:携带蛋白膜内侧形式;I-:碘离子;CNa2I′:携带蛋白与结合的复合物(膜外侧);CNa2I″:携带蛋白与其结合的复合物(膜内侧)

碘转运与Na+/K+-ATP酶耦联。1个Na+与NIS结合,在缺乏I-时,NIS将Na+转入细胞内,释放Na+后,恢复结合前状态(C″→C′),存在I-时,I-与Na+及携带蛋白(C)形成I2I复合物,在细胞质膜侧,释放Na2和I-,携带蛋白恢复为结合前状态。甲状腺碘转运可能有多种转运途径:①当血浆碘浓度高于甲状腺时,通过单纯扩散进入甲状腺滤泡细胞,但这种情况极为少见。②NIS位于滤泡上皮细胞的基底部,碘由转运蛋白携带进入细胞内,这一过程为主动性、耗能性、逆负电性转运,并与Na+/K+-ATP酶系统有密切联系,TSH、甲状腺刺激性抗体(TSAb)等促进碘的主动转运。当甲状腺内含碘量过高时,甲状腺的自动调节机制抑制主动转运过程。③当甲状腺内碘浓度显著高于血浆时,可出现碘向血浆的扩散。单价阴离子(、SCN-)与碘竞争载体,也可出现甲状腺内碘向血浆的弥散。

NIS基因

人NIS(hNIS)基因定位于19号染色体(19p12-13.2),其编码区含有15个外显子,被14个内含子分隔,但存在多种异构体。hNIS的cDNA由2490bp组成,其开放读码框架位于348~2276bp间,编码643个氨基酸,hNISmRNA约3.7kb。hNIS含12个穿膜结构域,每个穿膜结构域含有18~28个氨基酸残基。C端含有由94个氨基酸残基组成的亲水区,第16、79、208位为天冬氨酸、谷氨酸或精氨酸残基,结构保守。213位为缬氨酸残基,这4个氨基酸构成1个亮氨酸“拉链”结构,对膜转运体的低聚合有重要影响。磷酸化位点位于554~557位。NIS的结构特点有:①含有13个穿膜结构域,增加的1个穿膜结构域由原第9和第10穿膜结构域之间的389~410位氨基酸残基穿膜形成;②C端位于胞质面,但N端则位于膜的胞外面;③第225位氨基酸残基的糖化位点位于胞外。

NIS基因表达

NIS基因主要在甲状腺表达,但在不同功能及病理状态下的甲状腺组织表达存在明显的差异。NIS在正常甲状腺组织中的表达局限于靠近毛细血管的甲状腺细胞。由立方形及圆柱形细胞组成的较小甲状腺滤泡中常有NIS表达,而由扁平形细胞组成的较大甲状腺滤泡中很少表达。NIS特异表达于甲状腺及某些甲状腺外组织,而且甲状腺组织优先表达且表达水平很高,其可能的机制是:①甲状腺细胞及表达NIS的细胞存在NIS基因启动子。②甲状腺及表达NIS组织DNA是去甲基化的,而不表达NIS组织的NIS是甲基化的,甲基化DNA可抑制NIS基因转录。③含有NIS基因的染色体区域在表达NIS的组织处于开放及激活状态,而在非表达组织则处于封闭及失活状态。在甲状腺中,上调NIS表达的因素有TSH、cAMP、甲状腺兴奋性抗体(TSAb)及全反式维甲酸等。其中,TSH是上调NIS基因表达的主要因素,可能是通过甲状腺特异性转录因子(TTF1、TTF2)、Pax-8而上调甲状腺细胞NIS基因表达。④下调NIS表达的因素主要有Tg(Tg)、IL-1α、IFN-γ、TNF-α、高碘、胰岛素、地塞米松和高氯酸盐。其中,Tg是下调甲状腺NIS基因表达的主要因素。⑤IGF-1对NIS亦有调节作用,IGF-1对NIS mRNA表达无影响,但可抑制TSH和forskolin(福斯高林)诱导的NIS mRNA表达(通过PI-3K途径,因为在NIS基因的启动子中存在与PI-3K结合的反应元件)。

NIS突变

甲状腺内的I-主要分布在滤泡腔内,而I-的浓聚体系位于滤泡细胞顶端。I-进入甲状腺主要靠主动转运机制,依赖于Na+/K+-ATP酶系统。Na+和I-通过NIS转运(图2-3-3),但其确切机制仍未明了。TSH促进I-的主动转运,当甲状腺有机碘减少或耗竭时,通过NIS的自身调节机制促进I-的主动转运。Na+/I-同转运机制具有自限性,细胞内、外I-的浓度梯度主要受细胞外液中I-浓度、TSH等的影响。过氯酸()、过锝酸()、硫氰酸盐(SCN-)抑制I-的主动转运,而Na+/I-同转运蛋白基因突变可致I-的主动转运障碍,导致甲状腺肿甚至甲减。近年已报道很多碘转运异常引起的甲减患者,至少已发现8种NIS突变类型(Q93R、Q267E、C272X、Y351X、T354P、T515X、G543E和R124H)。无功能性甲状腺结节摄碘功能下降,一般认为是碘转运功能缺陷所致,碘摄取缺陷的原因有两个,一是冷结节中的NIS表达减少,二是表达的NIS不能“锚”定在滤泡细胞膜上。

TSH促进甲状腺浓集碘

TSH刺激Tg合成和T3/T4分泌。Tg(Tg)基因位于第8号染色体,660kD的Tg同二聚体含有134个酪氨酸残基,其中25~30个被碘化,6~8个残基可形成碘化甲腺原氨酸活性分子。在正常碘化条件下,每分子Tg含3~4个T4分子,而5 个Tg分子中才含有1个T3分子。C端的第3个残基是主要的T3生成位点,约50%以上的T3在此位点上由1分子MIT及1分子DIT耦联形成。碘化甲腺原氨酸的耦联受许多因素的影响。首先,抗甲状腺药物(如硫脲嘧啶类)或大剂量碘可抑制耦联作用,Tg的碘化程度与碘浓度和碘化速度有关。碘化不良时,Tg中的MIT/DIT比值升高,以合成更多的T3。Tg碘化较少时,Tg分子的折叠减少,易被水解释出T3和T4

TSH刺激Tg合成。NIS主要在甲状腺的滤泡膜和腮腺细胞表达,但乳腺癌细胞和其他许多组织也有NIS表达。在甲状腺,其主要功能是将细胞外液中的碘主动转运入甲状腺细胞,NIS对碘的摄取是TH合成的限速步骤(甲状腺滤泡细胞基底外侧膜)。NIS转运碘与Na+转运耦联,需要Na+/K+-ATP酶提供能量。借助于Na+-K+交换产生的细胞内外Na+梯度,以碘(1)∶钠(2)的方式转运进入甲状腺细胞内。甲状腺外组织(如腮腺、胃黏膜、乳腺)的碘代谢也依赖于NIS。除甲状腺癌外,乳腺癌细胞(>80%)表达NIS,因而NIS的摄碘功能在乳腺癌的诊断治疗中有重要意义。另外,将NIS基因转入肿瘤细胞中,这些肿瘤可通过131I甚至比131I更优越的188铼(88ReO4 -)和211砹(211At-)来达到诊断和治疗的目的。

在Graves病,大多数甲状腺滤泡NIS表达且表达明显增强,而在自身免疫性甲状腺炎组织,与淋巴细胞接触的甲状腺滤泡细胞NIS表达增强,远离淋巴细胞浸润区域的甲状腺细胞不表达或很少表达NIS。大多数甲状腺乳头状癌细胞NIS的表达增强。

氰化物/叠氮化合物/抗甲状腺药物抑制碘代谢

转运至甲状腺滤泡细胞中的I-被迅速氧化。存在H2O2时,过氧化物酶使I-氧化生成碘中间产物,后者与Tg分子中的酪氨酸残基结合。I-氧化过程中生成的中间产物的本质未明,曾认为是I2(iodine),也可能是I0自由基、磺酰碘化物(sulfonyl-iodide)或游离次碘酸(hypoiodous acid,IO-)。H2O2可能是由还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化产生的。I-的氧化和有机碘化作用被氰化物(CN-)及叠氮化物(azide)、抗甲状腺药物及高浓度I-抑制(Wolff-Chaikoff效应)。另外,甲状腺组织中也存在有机碘化抑制物,如维生素C、还原型谷胱甘肽等。先天性有机碘化作用缺陷可导致甲减或非毒性甲状腺肿。过氧化物酶缺陷、H2O2生成障碍或Tg异常可影响I-的氧化或有机碘化,亦可引起甲状腺肿或甲减。人甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase,TPO)为一种血红蛋白样蛋白,含933个氨基酸残基,分子量103kD,糖基占分子量的10%左右,羧基端位于滤泡细胞膜顶部的滤泡腔面,TPO为甲状腺滤泡细胞微粒体的重要自身抗原(即微粒体自身抗原)。

血碘和尿碘反映碘营养状态

人体中碘的来源主要是饮水及食物。碘在肠道吸收完全,以无机碘形式进入细胞外液。除肠道来源外,细胞外液中的碘尚可来源于TH(TH)脱碘时所释放的无机碘(50~60μg/ d)和甲状腺组织中“胞溢”(弥散)的无机碘(10~50μg/d)。

血碘

主要以下列两种形式存在:①无机碘化物,主要以碘的离子状态存在,占血清中总碘量的5%~10%;②有机碘化物主要存在于T3、T4、DIT、MIT和Tg中,占血清中总碘含量的90%~95%。正常成人血清中碘的含量受饮食中碘的影响,但血清中与蛋白质结合的碘含量是相对恒定的,并在一定程度上间接反映TH的水平和甲状腺功能状态。

尿碘

甲状腺具有良好的碘摄入调节机制。在经肠营养状态下,婴儿的碘推荐量为每日1μg/kg,但一般远低于实际需要量(70~150μg),而且多数肠外营养液中不含碘,因为环境含碘,所以仍不容易发生碘缺乏。储存于甲状腺的碘池和细胞外液碘池相对恒定。每天甲状腺从细胞外液池摄取碘离子120μg,60μg用于合成TH,60μg返回细胞外液碘池,释放60μg激素碘,在外周组织脱碘,返回细胞外液碘池。鉴于上述碘代谢特点,摄入的过量碘都经肾脏排出。WHO要求将甲状腺肿的发病率控制在5%以下,正常碘含量地区学龄期儿童尿碘排出量推荐范围为110~315μg/l,在高水碘地区尿碘排出量应在80μg/l以下。如果用洗必泰(氯己定,chlorhexidine)替代碘酒消毒液,则可发生碘缺乏(尤其是婴幼儿甲状腺碘的贮存很少),在这种情况下必需测定甲状腺功能和尿碘浓度。尿碘测定用于碘摄入不足或过多的诊断。故测定个体尿碘排出可提供碘摄入不足或过多的依据,但影响因素多,仅反映近期碘摄入状况。妊娠期肾小球滤过率增加,肾脏碘清除增加,尿碘增多,可使结果产生偏差。

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